Il battito protegge il cuore dallo sviluppo di tumori

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Il tumore del cuore è una delle forme di cancro più rare: le rilevazioni annuali mostrano che solo l’1% dei tumori primari si sviluppa nei tessuti del cuore, e le metastasi colpiscono i tessuti cardiaci nel 18% dei casi.

Da tempo i ricercatori si chiedono quali possano essere le cause di questa bassa incidenza: tra i principali sospettati vi sono le caratteristiche dei tessuti cardiaci, ma anche le peculiarità di funzionamento e struttura di questo organo, che probabilmente creano un microambiente sfavorevole per la crescita e la moltiplicazione delle cellule tumorali.

Era già stato dimostrato che la costante attività meccanica che i tessuti eseguono per assicurare che il cuore batta limita fortemente la capacità di rigenerazione delle cellule cardiache. Come dimostra un nuovo studio pubblicato su Science, è lo stesso meccanismo a rendere più difficile la proliferazione delle cellule tumorali in un cuore attivo.

Il lavoro, che ha coinvolto un gruppo internazionale guidato da ricercatori dell’International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) di Trieste, del Centro Cardiologico Monzino e dell’Università di Trieste, ha dimostrato che proprio la costante attività meccanica dei tessuti cardiaci, e lo stress che ne deriva (definito carico meccanico), è un fattore protettivo contro lo sviluppo di tumori nel cuore. Inoltre, utilizzando diversi modelli e procedure sperimentali, i ricercatori sono stati in grado di individuare i meccanismi molecolari che permettono alle cellule di percepire le specifiche condizioni microambientali che ne inibiscono la crescita.

I risultati sono irrobustiti dalla coerenza delle osservazioni in diversi contesti sperimentali. Nel costruire lo studio, infatti, sono stati realizzate tre diverse analisi.

In primo luogo, i ricercatori hanno lavorato in vivo (cioè direttamente su modelli animali): un cuore di topo, prelevato da un individuo donatore, è stato trapiantato sul collo di un altro individuo e collegato al cuore ‘nativo’ del ricevente. In tal modo, il cuore trapiantato è potuto rimanere perfettamente funzionale (il sangue continuava a scorrere attraverso di esso) ma il suo carico meccanico si è azzerato. L’operazione successiva è consistita nell’iniettare un’uguale quantità di cellule tumorali in entrambi i cuori, per osservare poi lo sviluppo del tumore nei due organi, in presenza e in assenza di battito. Dopo 14 giorni dall’iniezione delle cellule tumorali, queste avevano rimpiazzato quasi totalmente le cellule sane nel cuore ‘scarico’, mentre avevano sostituito solo circa il 20% delle cellule sane nel cuore che aveva mantenuto la sua attività meccanica.

Per confermare questi risultati, gli studiosi hanno sviluppato anche una piattaforma sperimentale ex vivo (cioè con cellule provenienti da un organismo vivente ma coltivate tramite un apparecchio sperimentale esterno). In questo caso, hanno ricreato un tessuto cardiaco su un supporto su cui sono state apposte delle barre di metallo, manipolando le quali era possibile riprodurre il battito cardiaco in modo controllato. Una volta iniettate le cellule tumorali, anche questo esperimento ha confermato che queste si espandono molto più rapidamente in assenza di battito. Un altro dato interessante emerso da questo secondo esperimento è che, nel tessuto sottoposto a stress meccanico, le cellule tumorali si disponevano non in modo omogeneo (come nel caso del tessuto statico), ma seguendo un gradiente: più concentrate nelle parti esterne del tessuto, dove il carico meccanico è più debole, e più rade verso il centro del tessuto, dove il carico aumenta.

Per comprendere cosa accade a livello molecolare, i ricercatori si sono poi dedicati ad analizzare il trascrittoma (il pattern di espressione del DNA) delle cellule tumorali estratte da metastasi cardiache di pazienti deceduti. Confrontando il trascrittoma delle cellule cancerose sviluppatesi nel cuore con quelle di metastasi sviluppatesi in altri organi, sono emerse evidenti differenze di espressione genica.

Il continuo stress meccanico sulle cellule modifica il modo in cui il loro DNA viene espresso: in particolare, nei tessuti dove c’è battito sono sovraregolate diverse demetilasi istoniche, enzimi epigenetici che modificano gli istoni, i complessi di proteine che avvolgono il DNA. Questo cambia il livello di accessibilità del DNA stesso, e quindi la sua espressione (in altri termini, quali proteine vengono sintetizzate). Un’azione maggiore delle demetilasi allenta gli istoni, consentendo una maggiore espressione genica: infatti, i ricercatori hanno osservato che, nel microambiente di un tessuto cardiaco che batte, sono sovraregolati alcuni percorsi che regolano l’arresto del ciclo cellulare e la percezione del microambiente extracellulare, e che sono essenziali per inibire la crescita delle cellule cancerose. Questi effetti sono stati osservati sia nei modelli in vivo che in quelli ex vivo.

Per comprendere quali meccanismi specifici fanno sì che le forze meccaniche modifichino l’accessibilità della cromatina (quell’insieme di grosse proteine, gli istoni, che avvolge il DNA), i ricercatori hanno individuato e artificialmente silenziato alcune proteine individuate come potenzialmente centrali in questo processo. La proteina Nesprin-2, che agisce come recettore delle forze meccaniche nell’ambiente extracellulare e ‘trasporta’ queste informazioni all’interno della cellula, si è rivelata un elemento chiave nel tenere a bada la proliferazione di cellule tumorali: quando la proteina è stata silenziata, la metastasi si è espansa rapidamente anche nel tessuto che batteva, e l’espressione genica si è ridotta in modo significativo.

Pur trattandosi di una ricerca di base, che non ha dirette applicazioni cliniche, i risultati presentati in questo studio sono promettenti anche in ambito medico: il prossimo passo nelle ricerche del gruppo è capire se il ruolo protettivo del carico meccanico contro la diffusione delle cellule tumorali possa essere applicato anche ad altri tessuti, così da esplorare, in una prospettiva futura, la possibilità di sviluppare una “terapia meccanica per il cancro”.

Non bisogna dimenticare, però che questi sono risultati preliminari. Come scrivono in un articolo di commento su Science i medici Wyatt Paltzer e James Martin, bisogna prima approfondire i potenziali effetti collaterali della sovraregolazione dei singoli geni, dal momento che nessun gene esiste in isolamento e tutti agiscono in diverse aree dell’organismo, motivo per cui un aumento delle attività potrebbe anche avere effetti tossici. Per questo, commentano i due studiosi, questa linea di ricerca, per quanto promettente, dovrà essere affiancata da altri risultati: ad esempio, un ulteriore approfondimento della nostra conoscenza delle altre proteine coinvolte, anche in modo più specifico rispetto a Nesprin-2, nell’inibizione della proliferazione delle cellule cancerose.