Pregi e limiti di All of Us, il maxi-database genetico americano

Folla che attraversa una strada

Il 30 giugno i National Institutes of Health (NIH), l’equivalente statunitense del nostro Istituto Superiore di Sanità, hanno reso disponibile per la ricerca il più grande database mondiale che combina dati genetici, dati clinici e dati ricavati da dispositivi indossabili, come per esempio gli smartwatch. Si chiama All of Us Research Program e ha visto la partecipazione di quasi 750 mila persone distribuite in tutti i 50 stati americani, “combinando 482 mila cartelle cliniche connesse a 535 mila sequenze genomiche”, si legge sul sito.

Oltre a rappresentare uno strumento di ricerca senza precedenti a livello di genetica umana, All of Us è stato presentato anche come la frontiera per lo studio dei rischi genetici. Confrontando tra di loro le sequenze genomiche, e avendo a disposizione le cartelle cliniche associate a quelle sequenze, è infatti possibile sviluppare strumenti statistici in grado di individuare potenziali aumenti del rischio di sviluppare alcune patologie. 

La notizia è rimbalzata su diversi mezzi di comunicazione anche per un particolare aspetto del database del progetto. Da quanto si apprende dal New York Times, infatti, la maggioranza delle sequenze genomiche appartengono a persone di discendenza europea, con una rappresentanza molto minore di altri gruppi etnici. Questa situazione, sempre secondo quanto scrive il quotidiano americano, potrebbe portare a strumenti diagnostici che per le persone non europee funzionano male o non funzionano del tutto. Ma che cosa significa?

Genome-Wide Association Studies o studi di associazione a livello genomico

La questione nasce da una branca della ricerca genomica che va sotto il nome di genome-wide association studies (GWAS). In questi studi, “quello che si cerca di fare è associare una determinata mutazione con un fenotipo”, spiega Luca Pagani, docente di Antropologia molecolare all’Università di Padova che da anni si occupa di questo settore di ricerca. “Un fenotipo può essere per esempio l’altezza oppure la predisposizione a contrarre una certa tipologia di cancro”, continua Pagani.

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Abbiamo infatti notato da tempo che in presenza di una determinata mutazione del DNA, la persona ha una probabilità maggiore di sviluppare un certo tumore. Ma non significa che in presenza di quella mutazione sicuramente si svilupperà quella malattia: si tratta di un fattore di rischio che ne aumenta la probabilità. Dal punto di vista predittivo si tratta di uno strumento potentissimo che viene presentato, infatti, come il futuro della medicina personalizzata.

Il problema è che un tratto complesso, come per esempio la predisposizione a quel cancro, a volte non è determinato esclusivamente dalla presenza della mutazione. “Perché c’entra sicuramente molto la biologia”, precisa Pagani, “ma ci sono molti altri fattori”, come per esempio l’interazione tra quella mutazione e lo stile di vita o l’ambiente dove vive la persona.

Dunque possiamo dire che in All of Us la scarsa rappresentazione di gruppi diversi da quello europeo, o di ascendenza europea, pone qualche problema. Perché, semplificando un po’, magari sappiamo che una specifica mutazione porta a quella malattia per gli europei, perché sono la popolazione di cui abbiamo a disposizione il maggior numero di sequenze genomiche, e quindi le conosciamo meglio. Ma, al contrario, “non sappiamo se avere quella stessa mutazione porta a un aumento del rischio di quella malattia per, diciamo, una persona africana”, dice Pagani. C’entrano gli altri fattori, come l’ambiente o la dieta, ma c’è anche dell'altro. E occorre fare un passo ulteriore nella scienza connessa ai GWAS.

Luca Pagani - Università di Padova

Il problema del “linkage”

Quando si va a cercare in un genoma una mutazione responsabile per una certa condizione, però, le cose non sono sempre così lineari come si potrebbe pensare. In molti casi, quando si va a cercare una mutazione responsabile di una malattia, nei test non si cerca direttamente quella mutazione, ma un’altra mutazione che funziona come una specie di indicatore della presenza dell’altra. Questo avviene perché la seconda mutazione è molto spesso presente quando c’è la prima. Le due mutazioni sono collegate, “c’è una struttura che si dice di linkage”, spiega Pagani. Quindi, dal punto di vista di diagnosi, la prima mutazione viene sfruttata solo come indicazione della presenza della seconda, quella responsabile del rischio.

Il problema, ancora una volta, è che questo collegamento ci è noto per i genomi europei, perché sono quelli maggiormente studiati e presenti in letteratura. Questa “struttura di linkage si è formata negli anni a causa della ricombinazione genetica ed è nspecifica di una data popolazione”, dice Pagani. “La mutazione 1 è un ottimo predittore della mutazione 2 negli europei, ma potrebbe non essere un altrettanto ottimo predittore della mutazione 2 negli africani”: la mutazione 2 è quella che provoca il cancro sia negli europei che negli africani, ma la mutazione 1 è un indizio della mutazione 2 solo negli europei.

Tanti All of Us nel mondo

Quello di cui ci sarebbe bisogno per ovviare a questo problema sarebbe una serie di progetti simili a All of Us che collezionino sequenze genomiche di altri luoghi del mondo. Per esempio, esiste una banca dati simile nel Regno Unito, la UK Biobank, ma soffre di problemi di sottorappresentazione dei gruppi etnici minoritari simili a quella americana. Bisognerebbe trovare le risorse perché si sviluppino progetti simili in diverse regioni dell’Africa.

Infatti al momento, come racconta Luca Pagani, si stanno sviluppando o si sono sviluppati database simili in Asia, a Singapore e in Giappone, e progetti analoghi sono stati portati avanti anche in Cina e in India. Nessuno ha ancora le dimensioni raggiunte da All of Us, ma la direzione è quella. Manca invece completamente una rappresentanza genomica adeguata delle popolazioni africane. 

“Si tratta di un problema scientifico che non può essere ignorato”, dice Luca Pagani. Ma nonostante queste limitazioni, un progetto come All of Us è di una tale forza sul piano della conoscenza scientifica “che mi piacerebbe rimanesse fuori da un posizionamento politico”. Servono, cioè, altri investimenti e altri progetti che diminuiscono il rischio di bias e di esclusione, evitando però di strumentalizzare quello che di buono hanno le conoscenze fin qui acquisite.