È il primo dei premi Nobel assegnati nel 2019 e l'annuncio è arrivato puntuale alle 11.30. William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza sono stati insigniti del premio per la medicina o la fisiologia per aver identificato un meccanismo fondamentale alla base del funzionamento di tutte le cellule animali: la regolazione dell'espressione genica al variare dei livelli di ossigeno.

È un meccanismo fisiologico che ci ha permesso di colonizzare la Terra a diverse altitudini, che ci permette di recuperare dalla fatica dell'esercizio fisico e che permette al nostro organismo di rigenerarsi da una ferita. I geni scoperti dai ricercatori sono diffusi in tutto il regno animale e rappresentano una delle più importanti risposte adattative della vita sulla Terra.

Come il fuoco di una candela ne ha bisogno per bruciare, le nostre cellule hanno bisogno di ossigeno per convertire i nutrienti in energia. La regolazione dell'ossigeno è importantissima per la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), nello sviluppo della placenta, nell'attività metabolica della cellula (regolata dai mitocondri) e per molte altre funzioni fisiologiche del nostro sistema immunitario.

Una scorretta regolazione dell'ossigeno nelle cellule si ritrova in moltissime condizioni patologiche: i pazienti affetti da insufficienza renale hanno problemi di anemia (hanno cioè pochi globuli rossi che trasportano ossigeno); i tumori accrescono servendosi dell'ossigeno che trovano in ambiente cellulare; nei processi rigenerativi le cellule rilasciano fattori che permettono di richiamare più ossigeno; e ancora nell'infarto e nelle infezioni.

Kaelin, Ratcliffe e Semenza hanno individuato il meccanismo molecolare che regola la risposta delle cellule al variare della disponibilità di ossigeno. La loro scoperta ha aperto la strada a nuove strategie di trattamento di moltissime malattie ed è destinata a finire in tutti i libri di testo di medicina che verranno studiati dalle future generazioni.

2019 Medicine Laureates William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza have identified molecular machinery that regulates the activity of genes in response to varying levels of oxygen.#NobelPrize pic.twitter.com/LiExfH74rh

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 7, 2019

Gregg Semenza, newyorkese del 1956, professore della Johns Hopkins University a Baltimora, ha scoperto gli Hre (Hypoxia-response elements), quei geni responsabili del ripristino dei livelli normali di ossigeno in risposta all'ipossia (livelli di ossigeno troppo bassi).

Una cruciale risposta fisiologica all'ipossia è l'aumento della concentrazione di un ormone, l'eritropoietina (Epo), prodotto nei reni, che stimola una maggiore produzione di globuli rossi. Il livello di Epo sale quando quello di ossigeno si abbassa. L'importanza del ruolo degli ormoni in questo processo (eritropoiesi) era noto sin dagli inizi del XX secolo, ma come vi rientrasse l'ossigeno non era ancora stato compreso.

Parallelamene a Semenza, Sir Peter Ratcliffe, nato nel 1954 a Lancashire, nel Regno Unito, professore all'università di Oxford e direttore di ricerca clinica al Francis Crick Institute di Londra, stava studiando come l'espressione dei geni dell'eritropoietina fosse regolata dal variare dell'ossigeno. I due gruppi scoprirono che proprio alcune sequenze geniche situate accanto ai geni Epo erano responsabili della risposta all'ipossia: erano gli Hre a promuovere la produzione di Epo quando la disponibilità di ossigeno calava. Oggi sappiamo che esistono circa 300 di questi geni Hre nel genoma umano e che sono espressi in moltissimi tessuti.

Semenza identificò anche Hif (hypoxia-inducible factor), dei complessi proteici che si legano agli Hre grazie alla mediazione dell'ossigeno. Ne identificò i geni responsabili e scoprì che erano composti da due proteine: Hif-1α e Arnt. In condizioni di ipossia Hif-1α si accumulava in ambiente cellulare, mentre in presenza di ossigeno veniva degratato dai proteasomi. Trovati i protagonisti principali, gli studi successivi riuscirono a capire come interagiscono tra loro e come il complesso macchinario molecolare sia in grado di regolare la concentrazione di ossigeno nella cellula.

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The 2019 #NobelPrize in Physiology or Medicine has been awarded jointly to William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza “for their discoveries of how cells sense and adapt to oxygen availability.” pic.twitter.com/6m2LJclOoL

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 7, 2019

William Kaelin, anche lui newyorkese del 1957, professore alla Harvard Medical School e ricercatore nei laboratori del Dana – Farber Cancer Institute di Boston, stava studiando la sindrome genetica di von Hippel-Lindau, le cui mutazioni ereditarie portano allo sviluppo di certi tipi di tumore. Kaelin scoprì che un gene coinvolto nella sindrome (gene Vhl) era responsabile del controllo della risposta cellulare all'ipossia. Ratcliffe confermò che Vhl interagiva con Hif-1α ed era necessario alla degradazione proteasominca per il ripristino di livelli normali di ossigeno.

Ulteriori conferme di questi studi, iniziati nei primi anni '90, arrivarono negli anni 2000, delineando il meccanismo completo che regola i livelli di ossigeno nella cellula. L'ultimo tassello lo misero Ratcliffe e Kaelin quando scoprirono che un'alta concentrazione di ossigeno innescava una reazione chimica (l'idrossilazione di Hif-1α), necessaria all'azione di Vhl e alla successiva degradazione.

Il meccanismo rislutante è un elegante sistema di controllo: Hif si accumula a basse concentrazioni di ossigeno e attiva una serie di geni (Hre) responsabili della risposta all'ipossia; all'aumento del livello di ossigeno, Hif viene idrossilato, riconosciuto da Vhl e degradato dai proteasomi.

Oggi moltissimi laboratori stanno lavorando allo sviluppo di farmaci che possano interferire con diversi stati patologici, attivando o bloccando il sistema di regolazione dell'ossigeno. Le applicazioni potranno dunque essere vastissime. Una è stata già approvata in Cina per trattare l'anemia tramite la regolazione della produzione di eritropoietina, l'ormone prodotto nei reni e responsabile del rifornimento di globuli rossi. Nei tumori è osservata un'espressione genica di Hif-1α superiore alla norma, perché viene utilizzato per catturare l'ossigeno trovato in ambiente cellulare e quindi accrescere. Importanti sviluppi farmacologici sono dunque attesi.

Someone is receiving exciting news from Thomas Perlmann, the Secretary of the Nobel Committee.

Find out who! We’ll be breaking the news right here very soon.#NobelPrize

Photo: Yanan Li pic.twitter.com/xAc0Qh5v04

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 7, 2019

I vincitori si spartiranno in parti uguali un premio da 9 milioni di corone svedesi (poco più di 820.000 Euro). Il Segretario del Comitato Thomas Perlmann, incaricato di annunciare al telefono la vincita del premio, non è riuscito a raggiungere subito William Kaelin. Ha trovato invece la sorella, svegliata dall'inattesa chiamata, che ha lasciato al Segretario due recapiti. Quando ha composto il primo numero, Perlmann ha chiesto “sto parlando con il professor William Kaelin?” dall'altra parte della cornetta è giunto un perplesso “No”. Fortunatamente il secondo numero di telefono era quello giusto.