Farmaci GLP-1 per diabete e obesità: panacea per tutti i mali?

Foto: Adobe Stock

L’articolo è stato pubblicato su Criminology nelle scorse settimane: secondo uno studio osservazionale condotto su 821 adulti statunitensi i farmaci GLP-1 come Ozempic o Wegovy (con semaglutide) – oggi utilizzati nel trattamento del diabete e dell’obesità –, sembrerebbero influenzare anche il comportamento, indebolendo nello specifico il legame tra impulsività e azioni violente. Quello rilevato dai ricercatori della Rutgers University, pur con i limiti messi in evidenza, è solo uno degli effetti associati a questa tipologia di farmaco: oltre alle indicazioni per cui oggi viene somministrato ai pazienti, nel corso degli anni sarebbero stati rilevati potenziali effetti positivi anche per altre condizioni cliniche.   

“I farmaci GLP-1 sono stati sviluppati ormai più di 20 anni fa per la gestione del diabete di tipo 2. Sono state create parecchie molecole di questa classe, alcune delle quali estremamente efficaci nel trattamento del sovrappeso e dell'obesità: le più popolari oggi sono semaglutide e tirzepatide”. A parlare è Gian Paolo Fadini, direttore dell’Unità Operativa Complessa di Malattie del Metabolismo dell’Azienda Ospedale - Università di Padova e professore di endocrinologia nell’ateneo padovano. 

“La terapia del diabete non riguarda soltanto l’abbassamento della glicemia, ma anche la gestione delle complicanze croniche del diabete, soprattutto quelle cardiovascolari e renali. Per questo le aziende farmaceutiche si sono adoperate per dimostrare che i farmaci GLP-1 non solo migliorano il controllo glicemico, ma sono in grado di proteggere anche il cuore e i reni di pazienti con diabete. Quando poi il farmaco è stato utilizzato anche nel trattamento dell’obesità, sono emersi ulteriori potenziali effetti positivi a carico di altri organi e apparati”. Come il sistema nervoso centrale, il sistema epatico e riproduttivo. 

Possibile che una classe di farmaci possa avere tante e tali indicazioni terapeutiche, in ambiti clinici talora così distanti? Abbiamo rivolto la domanda a Fadini che, dopo aver spiegato i meccanismi metabolici alla base dell’azione dei farmaci GLP-1, ci ha spiegato a che punto è oggi la ricerca. 

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Come funziona GLP-1

“Il GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) è un ormone fisiologico prodotto nell'intestino –  spiega il docente –. Il suo ruolo principale è quello di regolare il metabolismo, in particolare la glicemia, e da ciò deriva il suo impiego nel trattamento del diabete. I recettori di questo ormone sono espressi in numerosi tipi di cellule e tessuti dell’organismo: dall’apparato cardiovascolare, a quello riproduttivo, gastrointestinale e renale, fino al sistema nervoso centrale. Di conseguenza i suoi effetti fisiologici vanno ben oltre la semplice regolazione del metabolismo”. 

Ciò non deve sorprendere, se si considera che l’assunzione di cibo innesca una risposta fisiologica che non si limita solo al controllo glicemico, ma interessa anche altri organi e apparati come quello cardiovascolare, per esempio: “È esperienza comune che nella fase post-prandiale la frequenza cardiaca aumenta leggermente. La pressione tende a diminuire e il cuore pompa di più, perché il sistema circolatorio deve distribuire i nutrienti introdotti con il pasto. Con il cibo inoltre non si assumono soltanto nutrienti, ma potenzialmente anche sostanze tossiche. Per questo l’organismo attiva una serie di meccanismi di difesa: i reni, per esempio, eliminano le sostanze di scarto, il fegato svolge funzione di detossificazione, e anche il sistema nervoso centrale partecipa alla regolazione di questi processi”.  

Fadini spiega che il recettore GLP-1 è espresso in diverse aree del cervello, in particolare in quelle che regolano la sazietà, ma anche nel sistema limbico, che comprende strutture come l’amigdala, coinvolte nei processi di rewarding, di appagamento. Dopo un pasto, la sua concentrazione aumenta, inviando un segnale che riduce progressivamente la sensazione di fame.  “In sostanza è uno dei meccanismi con cui l'organismo regola l'introito di calorie, il proprio bilancio energetico: nelle persone con diabete e obesità si ritiene che questa regolazione non funzioni bene e dunque intervenire con il farmaco (cioè con agonisti del recettore GLP-1) risulta efficace”. Si tratta di sostanze proteiche o non proteiche che simulano l’effetto dell’ormone e si legano allo stesso recettore, attivandolo in modo più intenso e più a lungo di quanto avvenga in condizioni normali. La stimolazione farmacologica, dunque, può amplificare gli effetti di GLP-1 su vari organi e sistemi, come quello cardiocircolatorio, renale, epatico e nervoso centrale.

Malattie cardiovascolari, respiratorie ed epatiche

Fadini spiega innanzitutto che chi studia l’efficacia di questi farmaci attualmente lavora principalmente su grandi database, in cui sono raccolti i dati di persone con diabete e obesità, trattate con agonisti del recettore GLP-1. Ricercatori e ricercatrici verificano l’eventuale presenza di altre patologie e osservano possibili miglioramenti nel tempo. “Si tratta dunque di studi che generano ipotesi: queste, però, devono essere confermate attraverso trial clinici per poter affermare con certezza che realmente esista un beneficio”. Ciò significa identificare pazienti con specifiche patologie, somministrare il farmaco e verificarne gli effetti. Se ciò non avviene, si rimane nel campo delle ipotesi. 

“Al momento pochissimi studi hanno confermato effetti favorevoli dei farmaci GLP-1 in pazienti senza obesità. Sono indagini veramente di nicchia o studi osservazionali retrospettivi che devono essere confermati. Nelle persone in condizione di sovrappeso, invece, esistono evidenze piuttosto solide sui benefici di questi farmaci nel trattamento di malattie cardiovascolari, epatiche, e di patologie respiratorie come le apnee ostruttive del sonno. È plausibile supporre che in futuro questi farmaci possano essere approvati anche per queste indicazioni: i loro benefici, però, sembrano dipendere molto dalla perdita di peso, anche se non si possono escludere con certezza effetti diretti, indipendenti dal calo ponderale”.

Esistono prove, anche se meno consistenti, che gli agonisti del recettore GLP-1 possano avere effetti positivi anche nel trattamento di patologie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer. “In questo caso –  sottolinea Fadini – le ricerche sono state condotte anche in assenza di sovrappeso e obesità, quindi per valutare l’effetto di questi farmaci indipendentemente dal peso corporeo”. 

Dipendenze e altre patologie psichiatriche

Un numero sempre maggiore di studi, tra cui alcuni trial clinici, indica l’efficacia dei farmaci GLP-1 anche nel trattamento delle dipendenze da uso di sostanze come alcol, nicotina o altre sostanze. Una ricerca, condotta su cartelle cliniche elettroniche di oltre 600.000 persone con diabete di tipo 2, avrebbe rilevato per esempio una riduzione del 50% della mortalità da uso di sostanze tra i pazienti con una storia di dipendenza che assumevano farmaci GLP-1, rispetto a chi non seguiva questo tipo di terapia. Ancora, uno studio osservazionale condotto in Svezia su circa 227.000 persone con disturbo da uso di alcol avrebbe riscontrato che chi assumeva GLP-1 aveva un rischio inferiore di essere ricoverato per problemi legati all’alcol. 

Come spiegare questi risultati? “Molte persone in condizioni di sovrappeso o obesità riferiscono che il farmaco GLP-1 riesce a ridurre se non addirittura a spegnere il cosiddetto food noise, cioè quel ‘rumore di fondo’, quel flusso continuo di pensieri sul cibo che può rivelarsi psicologicamente molto invasivo”. Secondo il docente il food noise richiamerebbe alcune caratteristiche tipiche delle dipendenze: “In fondo si può parlare di una sorta di dipendenza dal cibo, che si manifesta con pensieri costanti e quasi ossessivi”. Sulla base di queste evidenze, in ambito psichiatrico si è iniziato a valutare l’efficacia dei farmaci GLP-1 nel trattamento delle dipendenze da uso di sostanze, tra cui quella da alcol, cannabis e nicotina. 

“I benefici che derivano dalla somministrazione di questa terapia sembrerebbero correlati  ai processi di rewarding”. Alla base cioè ci sarebbe il sistema della ricompensa, quel circuito cerebrale che determina una sensazione di appagamento quando assumiamo cibo o sostanze di altro tipo. Secondo le ipotesi, i farmaci GLP-1 agirebbero su questi meccanismi, riducendo il desiderio compulsivo e la sensazione di piacere, due aspetti chiave nel consumo di sostanze. 

Molti pazienti in cura riferiscono di non provare più interesse nei confronti del cibo, ma anche delle sigarette, dell’alcol. In certi casi questa riduzione del piacere può diventare problematica: alcune persone sostengono di provare disinteresse per molte altre attività della vita quotidiana, magari abitualmente ritenute piacevoli. 

“Tra sovrappeso, obesità e patologie psichiatriche – sottolinea Fadini – esiste un'associazione bidirezionale piuttosto forte. L'obesità favorisce lo sviluppo di malattie psichiatriche come depressione, disturbi di personalità borderline, disturbi d'ansia, comportamento suicidario, dipendenze. D’altra parte, però, molti farmaci per il trattamento della depressione o dei disturbi psicotici, hanno tra gli effetti collaterali l'aumento di peso. Sembra che intervenire con i farmaci GLP-1 possa almeno parzialmente interrompere questo circolo vizioso, con un potenziale effetto sulle dipendenze e sui comportamenti compulsivi”. 

Quando si valutano gli effetti di questi farmaci sulla salute mentale è necessaria tuttavia molta cautela. “Se durante un trattamento farmacologico per l'obesità si manifesta un disturbo di tipo psichiatrico, è difficile capire se debba essere attribuito al farmaco o alla condizione di base che va a trattare. Distinguere il rapporto di causa-effetto è estremamente complesso”. 

Serve ancora ricerca, anche indipendente

In ambito scientifico evidentemente ci sono ancora molti passi da compiere: “Se il meccanismo metabolico che porta al calo di peso è ormai ben noto, servono invece ancora studi sul meccanismo d'azione dei farmaci GLP-1. L’effetto cardiovascolare, per esempio, è meno ben descritto e quello su eventuali patologie psichiatriche è ancora più difficile da comprendere. Dunque sarebbe interessante condurre ricerche su cellule, tessuti, modelli animali, fino ad analisi fisiopatologiche nell'essere umano”. 

Come si è detto, poi, servono studi clinici dedicati che confermino i risultati degli studi osservazionali condotti finora. “La maggior parte dei trial viene finanziata dalle aziende farmaceutiche, mosse da logiche di mercato. Sarebbe opportuno invece che almeno una parte di questi studi fosse svolta in modo indipendente da enti no profit o dall'accademia. Non tutte le possibili applicazioni, infatti, sono di interesse per l'industria: quando non sono previsti trattamenti cronici, per esempio, investire nello sviluppo di un farmaco risulta meno appetibile, perché il ritorno economico è più limitato”. 

Conclude Fadini: “È stato scoperto il mercato dell'obesità, condizione che oggi in molti Paesi – tra cui l’Italia – è considerata una malattia. Progressivamente si è rivolta sempre maggior attenzione alle complicanze dell’obesità, e questo ha creato nuove prospettive per l’industria. Molte aziende farmaceutiche oggi includono (o hanno incluso) farmaci per il trattamento di questa condizione nei loro programmi di ricerca e sviluppo. Il settore sta vivendo una vera e propria rivoluzione, l’inizio di una nuova era”.