Il carcinoma colorettale  è uno dei tumori più frequenti [1,2]: la familiarità è uno dei principali fattori di rischio. Dal 2003 è attivo presso la Clinica Chirurgica 2 il Centro di prevenzione dei carcinomi colorettali, ideato per lo studio delle sindromi neoplastiche ereditarie: poliposi adenomatosa familiare (FAP), FAP attenuata (A-FAP) e carcinoma ereditario colo-rettale non poliposico (HNPCC o sindrome di Lynch) (tab.1) [3].

La FAP (Familial Adenomatous Polyposis) è una malattia ereditaria, con penetranza completa, caratterizzata dalla presenza nel colon di numerosissimi (più di 100) polipi adenomatosici (fig.1). Il rischio di degenerazione maligna per questa malattia è elevatissimo: entro i 40 anni, se il colon non viene asportato, tutti i pazienti portatori di FAP sviluppano un cancro. La A-FAP rappresenta una variante che si caratterizza per un numero medio di 40 adenomi e un’età di insorgenza di polipi e cancro più tardiva [4]. La FAP è causata da una mutazione del gene APC [5], e  la sorveglianza delle persone a rischio si basa su colonscopie annuali iniziando dalla pubertà [6]. Presso il Centro si sta investigando la possibilità di eseguire una diagnosi precoce di cancro e poliposi con marcatori plasmatici come peptidi [7] o mRNA di geni target [8]. Per i pazienti affetti da poliposi familiare è indicata all'età di 18-20 anni la colectomia profilattica, l'asportazione cioè di tutto il colon e parte del retto. Ovviamente l'intervento deve essere anticipato se vi è un dubbio sulla presenza di una neoplasia maligna. 

La HNPCC (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) o sindrome di Lynch è una malattia ereditaria che predispone al carcinoma colorettale e ad altre neoplasie nello stesso individuo e/o nella stessa famiglia [3]. A differenza della FAP, i portatori di una sindrome di Lynch non sviluppano sicuramente una neoplasia maligna. La diagnosi si basa su criteri clinico-anamnestici (tab.2) [9,10]. I carcinomi colorettali HNPCC-correlati insorgono più frequentemente verso i 45 anni a livello del  colon prossimale, si  associano a tumori extracolici, soprattutto dell’endometrio [11,12] e presentano un istotipo caratteristico [13,14]. L’HNPCC origina da mutazioni dei mismatch repair genes (MMR) [15], che si possono evidenziare con lo studio dell’instabilità dei microsatelliti: brevi sequenze nucleotidiche ripetute non codificanti [16]. Studi del Centro di prevenzione hanno verificato che l’età giovanile [17], la localizzazione prossimale del tumore [18] e un pannello esteso di marcatori microsatellitari [19] ottimizzano il riconoscimento dei carcinomi colorettali HNPCC-correlati. La sorveglianza dei pazienti HNPCC è affidata alla colonscopia [20] e all’ecografia pelvica/isteroscopia. Anche per questi pazienti  l'obbiettivo è quello di individuare marcatori plasmatici precoci di neoplasia. Poiché  il carcinoma del colon si manifesta nell'80% circa dei soggetti con mutazione nei geni dell’MMR, la colectomia profilattica non è raccomandata. L'intervento chirurgico è indicato solo quando viene diagnosticato un carcinoma del colon o in presenza di un adenoma non asportabile endoscopicamente. 

D. Nitti, E. Urso, M. Agostini, S. Pucciarelli

Università di Padova, Dipartimento di Scienze oncologiche e chirurgiche, Clinica Chirurgica 2^ (Direttore: Prof. D. Nitti); Centro di prevenzione tumori del colon 

Contatti

Prof. Donato Nitti, Clinica Chirurgica 2^, Policlinico (6° piano), via Giustiniani 2, 35128 Padova

Tel. 049.8212055;  e-mail: donato.nitti@unipd.it; 

Internet : www.tumoriereditari.info

Ringraziamenti

Il progetto di ricerca “Tumori eredo-familiari: studio prospettico di incidenza su una casistica ospedaliera e basi genetiche di aggregazioni neoplastiche non ancora note” è stato finanziato dalla Fondazione della Banca Antonveneta.

Bibliografia

1) USA National Cancer Institute: http://planning.cancer.gov/disease/Colorectal-Snapshot.pdf

2) Ferlay J., Parkin DM., Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer. 2010;46(4):765-81 

3) Lynch H.T., de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348 :919-32.

4) Knudsen A.L., Bisgaard M.L. and Bulow S. Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A review of the literature. Fam Cancer 2003; 2: 43-55.

5) Powell S.M., Petersen G.M., Krush A.J. et al. Molecular diagnosis of familial adenomatous polyposis. N Engl J Med.1993; 329: 1982-7.

6) Guillem J.G., Smith A.J., Calle J.P., Ruo L. Gastrointestinal polyposis syndromes. Curr Probl Surg. 1999; 36: 217-323. 

7) Seraglia R., Molin L., Tonidandel L., Pucciarelli S., Agostini M., Urso ED., Bedin C., Quaia M., Nitti D., Traldi P. An investigation on the nature of the peptide at m/z 904, overexpressed in plasma of patients with colorectal cancer and familial adenomatous polyposis. J Mass Spectrom. 2007;42:1606-12.

8)Terrin L., Rampazzo E., Pucciarelli S., Agostini M., Bertorelle R., Esposito G., Del Bianco P., Nitti D., De Rossi A. Relationship between tumor and plasma levels of hTERT mRNA in patients with colorectal cancer: implications for monitoring of neoplastic disease. Clin Cancer Res. 2008;14:7444-51. 

9) Vasen H.F.A., Meclin J-P., Khan P.M., Lynch H.T. The International Collaborative Group of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis ColonRectum 1991; 34: 424-5. 

10) Vasen H.F.A., Watson P., Meckin J-P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by International Collaborative Group of HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-6.

11) Lynch H.T., de la Chapelle A. Genetic suscettibility to non polyposis colorectal cancer. J Med Genet 1999; 36: 801-18.

12) Watson P., Lynch H.T. The tumor spectrum in HNPCC. Anticancer Res 1994; 14: 1635-9.

13) Alexander J., Watanabe P., Wu T.T. et al. Histopathological identification of colon cancer with microsatellite instability. Am J Pathol 2001; 158: 527-35.

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15) Peltomäki P., Vasen H.F. Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal cancer: database and results of a collaborative study. The International Collaborative Group of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Gastroenterology 1997; 113:1146-1158.

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17) Pucciarelli S., Agostini M., Viel A., Bertorelle R., Russo V., Toppan P., Lise M. Early-age-at-onset colorectal cancer and microsatellite instability as markers of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Dis colon rectum 2003;46:305-12.

18) Urso E., Pucciarelli S., Agostini M., Maretto I., Mescoli C., Bertorelle R., Viel A., Rugge M., Nitti D. Proximal colon cancer in patients aged 51-60 years of age should be tested for microsatellites instability. A comment on the Revised Bethesda Guidelines. Int J Colorectal Dis. 2008;23:801-6. 

19) Agostini M., Enzo M.V., Morandi L., Bedin C., Pizzini S., Mason S., Bertorelle R., Urso E., Mescoli C., Lise M., Pucciarelli S., Nitti D. A ten markers panel provides a more accurate and complete microsatellite instability analysis in mismatch repair-deficient colorectal tumors. Cancer Biomark. 2010;6:49-61.

20) Jarvinen H.J., Aarnio M., Mustonen H. et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118:829-34. 

Tabella 1. Le sindromi neoplastiche ereditarie colo-rettali

Tabella 2. Criteri di Amsterdam per la diagnosi di HNPCC [9,10]

Criteri di Amsterdam 1 

Almeno 3 familiari con adenocarcinoma del grosso intestino e tutti i punti seguenti: 

- una persona affetta è parente di I grado di altri due affetti; 

- due generazioni successive affette; 

- almeno un caso di adenocarcinoma colorettale diagnosticato prima dei 50 anni d’età; 

- esclusione di FAP e conferma istologica delle diagnosi riferite. 

Criteri di Amsterdam 2 

Gli stessi criteri di Amsterdam 1, eccetto che vengono considerati per la diagnosi sia l’adenocarcinoma colorettale sia i carcinomi HNPCC-correlati: endometrio, piccolo intestino, ureteri e pelvi renale.

23/03/2010