“Il sì unanime della Camera dei Deputati al Testo unico sulle malattie rare – ha dichiarato il ministro della Salute Roberto Speranza – rappresenta un primo importante passo in avanti perché grazie alla semplificazione delle normative esistenti consentirà a migliaia di pazienti, ovunque risiedano, di accedere più facilmente a cure adeguate ed appropriate, anche restando a domicilio. È un ulteriore tassello nella costruzione di un Servizio sanitario nazionale incentrato sul concetto di ‘prossimità’, cioè della capacità di essere vicino ai cittadini, a cominciare da chi soffre di una malattia rara”. Sono però anche altri gli aspetti su cui si concentra il provvedimento che, dopo due anni di lavoro in Commissione XII Affari sociali, ora passa all’esame in Senato. Il testo unificato delle cinque proposte di legge presentate dà disposizioni per la cura delle malattie rare; definisce percorsi e benefici per chi soffre di queste patologie, istituisce un fondo di solidarietà per i pazienti, un Comitato nazionale per le malattie rare e stabilisce le funzioni del Centro nazionale per le malattie rare istituito nel 2016. Inoltre, aspetto di non poco conto, dà sostegno alla ricerca e alla produzione dei farmaci orfani, cioè di quei medicinali destinati alla cura di patologie talmente rare da non permettere ricavi alle aziende farmaceutiche produttrici. In questa contesto, i farmaci a base di Rna messaggero (attualmente in fase di studio) potrebbero costituire una possibilità terapeutica promettente per il trattamento di questa classe di patologie.  

“La proposta di legge per le malattie rare recentemente approvata alla Camera – sottolinea Alberto Burlina, direttore dell’unità operativa complessa di Malattie metaboliche ereditarie dell’azienda ospedale - università di Padova – introduce uno spazio molto interessante per investire nella ricerca su queste patologie. La legge, che dovrebbe essere approvata prima dell’estate, restituisce dignità ai pazienti e crea un percorso sia per chi soffre di queste malattie, sia per l’industria”. Permette l’accesso alle cure, che attualmente costituisce non di rado un problema, dato che avere una malattia rara spesso comporta costi significativi per le terapie. Sviluppare un farmaco per pochi pazienti non è conveniente, e la legge cerca in qualche modo di ovviare a questa situazione.

A Padova Alberto Burlina e il suo gruppo da tempo collaborano con la casa farmaceutica Moderna proprio per la sperimentazione di farmaci a base di mRna, utili al trattamento delle malattie metaboliche ereditarie e, in particolare, delle malattie da accumulo lisosomiale.

357 voti favorevoli. La Camera approva il testo unico sulla cura delle #malattierare e per il sostegno della ricerca e della produzione dei #farmaciorfani, che passa ora al vaglio del Senato #OpenCamera pic.twitter.com/fVPB4sSo60

— Camera dei deputati (@Montecitorio) May 26, 2021

Quando si parla di malattie rare ci si riferisce a un gruppo eterogeneo di patologie (circa 7.000-8.000 oggi note e diagnosticate) che colpiscono cinque persone ogni 10.000 abitanti. La fetta principale è rappresentata dalle malattie neurologiche, ma vi sono anche le gravi malformazioni e, per l’appunto, le malattie metaboliche ereditarie (malattie genetiche causate dall’alterato funzionamento di una via metabolica). Queste ultime sono causate dalla carenza o dall’assenza di uno degli enzimi intracellulari che servono a scomporre le sostanze assunte con l’alimentazione in composti più semplici per ricavarne energia. Tali enzimi sono previsti dal nostro patrimonio genetico: un’alterazione del gene corrispondente può causare l’assenza dell’enzima con le conseguenze che ne derivano per il metabolismo.   

Le malattie metaboliche ereditarie sono patologie non solo invalidanti, come molte malattie rare, ma anche mortali specie nei primi anni di vita. Da qui l’importanza dello screening neonatale esteso introdotto in via sperimentale su tutto il territorio nazionale nel 2013, con lo stanziamento di cinque milioni di euro previsto dalla legge n. 147. Due anni dopo, però, solo un neonato su due veniva sottoposto a screening, con disparità tra Regioni. Si sarebbe dovuto attendere il 2016, con la legge 167 del 19 agosto, perché gli screening neonatali venissero resi obbligatori attraverso l’inserimento nei livelli essenziali di assistenza. Nel 2017 sono state individuate 49 malattie metaboliche ereditarie da sottoporre a screening e nel 2018 sono state incluse anche patologie neuromuscolari genetiche, immunodeficienze congenite severe e malattie da accumulo lisosomiale (come la malattia di Gaucher, la malattia di Fabry e la sindrome di Hunter). Questo ha permesso di trattare i pazienti che soffrono di queste patologie, fin dai primi giorni di vita, rilevando peraltro che per lungo tempo il fenomeno era stato sottostimato.

E torniamo, ora, a parlare di terapie. Il Centro padovano è stato scelto dall’azienda statunitense per condurre trial clinici con farmaci a base di mRna su pazienti affetti da acidemia metilmalonica, un difetto congenito del metabolismo che riguarda la vitamina B12 e causa accumulo nel sangue di una sostanza detta acido metilmalonico. Moderna ha dunque sviluppato un farmaco a base di Rna messaggero capace di istruire le cellule a generare l'enzima difettoso methylmalonyl-CoA mutase, all’origine della patologia. “Si è visto che, utilizzando questa tecnica, i livelli di acido metilmalonico (un acido estremamente tossico) si abbassano – sottolinea Burlina – e il paziente può essere considerato ‘sano’ per il periodo di tempo in cui l’attività enzimatica è attiva a livello epatico”.

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Il medico entra più nel dettaglio: “Nel caso delle malattie metaboliche ereditarie, della acidemia metilmalonica in particolare, l’enzima che si vuole somministrare è legato a Rna messaggero e incapsulato in una nanoparticella biodegradabile che viene iniettata. A livello epatico i ribosomi hanno il compito di trasportare il complesso enzima-Rna messaggero al mitocondrio dove potrà svolgere la propria funzione. Il trattamento è riservato a quelle patologie in cui vi è un difetto enzimatico e, a differenze di altri approcci enzimatici (trapianti o terapia genica), non è richiesta una terapia immunosoppressiva. Le terapie a base di mRna necessitano però di somministrazioni ripetute, affinché il corpo produca un determinato enzima per tutta la vita, dato che questa tecnica non permette la cura definitiva della malattia”. Secondo Burlina si tratta tuttavia di una valida alternativa al trapianto epatico, cui sono sottoposti i pazienti nei casi più gravi.

Accanto ai trial clinici condotti sui pazienti, il centro padovano ha avviato anche un progetto di ricerca per il trattamento delle malattie da accumulo lisosomiale, ancora con terapie a base di mRna sviluppate da Moderna. L’azienda farmaceutica ha selezionato alcune patologie lisosomiali, tra cui in particolare la malattia di Gaucher. La patologia è causata dalla carenza dell’enzima glucocerebrosidasi, contenuto nei lisosomi dei macrofagi, presenti in gran parte dell’organismo, e costringe i pazienti a infusioni di enzima talora anche due volte a settimana. A Padova i ricercatori si occupano del dosaggio di laboratorio di alcuni marcatori della malattia che verificano l’efficacia terapeutica. Il potenziale farmaco sviluppato da Moderna per il trattamento di questa patologia è stato iniettato, in questa prima fase, negli animali e i risultati preliminari sembrano molto promettenti.

“La tecnologia dell’mRna è ormai ben sviluppata – sottolinea Burlina – e potrebbe essere utilizzata anche per patologie più frequenti delle malattie rare. Basti pensare alle vaccinazioni: io ritengo che la vaccinazione classica sia ormai destinata a scomparire, sostituita dalla vaccinazione che impiega mRna”. Se, tuttavia, per i vaccini la somministrazione è relativamente semplice e richiede solo un’iniezione – aspetto, questo, che ha permesso di sviluppare vaccini a Rna messaggero contro la rabbia, contro Zika, contro il citomegalovirus, l’influenza e altri virus, attualmente in fase di studio clinico – nel caso dei farmaci, le nanoparticelle lipidiche che contengono l’Rna messaggero devono raggiungere tessuti o organi del corpo attraverso il flusso sanguigno e questo non è sempre così semplice. I farmaci a base di mRna, inoltre, necessitano come si è visto di somministrazioni ripetute, affinché il corpo produca una determinata proteina per tutta la vita e questo potrebbe determinare effetti collaterali dovuti, per esempio, all’accumulo nell’organismo delle nanoparticelle lipidiche che contengono Rna messaggero o a una risposta infiammatoria all’Rna estraneo. Proprio per questo, per esempio, si sta cercando di sviluppare nanoparticelle lipidiche biodegradabili.

In Italia, oltre a Padova, sono anche altri i centri che stanno conducendo studi in questa direzione e valutando terapie a base di Rna messaggero. L’acidemia metilmalonica, sottolinea Maria Cristina Valsecchi su Nature Italy, può fungere da modello anche per altre malattie metaboliche congenite. Nicola Brunetti-Pierri, dell'Istituto Telethon di genetica e medicina di Napoli, e il suo gruppo stanno collaborando con Moderna allo sviluppo di farmaci a base di mRna per il trattamento della malattia da accumulo di glicogeno di tipo 1B, mentre all’istituto di Medicina genomica dell’università Cattolica del sacro Cuore di Roma, i ricercatori stanno cercando di sviluppare un trattamento a base di mRna per la sindrome dell’X fragile.

Questo tipo di terapie dunque, osserva Alberto Burlina in conclusione, oltre che per le malattie metaboliche ereditarie, può essere impiegato anche per altri tipi di patologie. “Più trattamenti di questo tipo vengono sviluppati, dunque, più si abbasseranno i costi e se la ricerca nel campo delle malattie rare viene supportata anche da una legge (come nel caso del Testo Unico recentemente approvato alla Camera), che prevede dei finanziamenti, ci sarà un maggiore incentivo a interessarsi a queste patologie”.