Dalla ricerca sui farmaci alla prescrizione delle terapie, passando per gli aspetti diagnostici: per un lungo periodo la sfera della salute è stata declinata quasi esclusivamente al maschile, senza tener conto delle specificità delle donne. La sensibilità intorno a questo tema e, parallelamente lo sviluppo delle conoscenze, hanno iniziato a prendere piede solo negli ultimi anni con l’affermazione della medicina di genere.

Per sgombrare subito il campo dagli equivoci è giusto precisare che con questo concetto non si intende la medicina targata al femminile ma, sulla base della definizione che ne dà anche la stessa Oms, “lo studio dell'influenza delle differenze biologiche (definite dal sesso) e socio-economiche e culturali (definite dal genere) sullo stato di salute e di malattia di ogni persona”.

E’ però innegabile che fino a tempi recenti ad essere penalizzate dalla mancanza di un approccio che considerasse le ricadute di queste diversità in ambito medico siano state proprio le donne, curate con farmaci spesso testati solo sugli uomini e visitate da dottori che non erano ancora a conoscenza di come la stessa malattia possa manifestarsi con sintomi sintomi a seconda del sesso del paziente.

L’esempio più noto è quello dell’infarto. L’immagine immediata che vi si associa è quella classica del dolore al petto che si irradia al braccio sinistro. Eppure nella maggioranza delle donne i segnali dell’interruzione acuta del flusso sanguigno verso il cuore si distanziano quasi totalmente da questi tratti tipici, andando invece a comprendere mal di stomaco, nausea, affaticamento e ansia. Il risultato è che l’infarto tra le donne è rimasto a lungo sottodiagnosticato e sebbene l’incidenza delle malattie cardiovascolari sia tuttora superiore tra gli uomini, i principali fattori di rischio associati a queste patologie (come la familiarità, il fumo, l’ipertensione, l’eccesso ponderale e il diabete) hanno un impatto maggiore sulla popolazione femminile e l’infarto è la prima causa di morte tra le donne in Europa e anche in Italia.

Tra le prime ad accorgersi che le pazienti donne faticavano a ricevere una diagnosi corretta e cure appropriate per questo tipo di malattie è stata, nel 1991, la cardiologa americana Bernardine Healy, che dedicò a questo tema un editoriale sulle pagine del New England Journal of Medicine. 

Healy, prima donna a dirigere i National Institutes of Heath statunitensi, intitolò il suo articolo “la sindrome di Yentil”, riferendosi alla protagonista di un racconto, scritto dal premio Nobel Isaac Bashevis Singer, che deve fingersi uomo per poter studiare il Talmud, testo sacro dell’ebraismo. La domanda sottostante era se anche per ottenere cure adeguate fosse necessario essere un paziente maschio. Healy mostrò così quale impatto potessero avere le disuguaglianze di genere sulla salute e fece da apripista rispetto a un cambio di rotta nella pratica medica.

A trent’anni esatti da quell’editoriale i passi compiuti sono stati molti e l’Italia dal 2018 può anche contare sul supporto di una legge, la prima di questo tipo nel mondo, che ha inserito la medicina di genere all’interno del servizio sanitario nazionale e che cerca anche di superare la sottorappresentazione femminile nella ricerca farmacologica.

Recentemente anche la pandemia da Covid-19 ha contribuito a mostrare in modo evidente come lo stesso virus possa colpire in maniera differente uomini e donne, sulla base di specificità genetiche ed immunologiche (oltre che, naturalmente, di abitudini e stili di vita). A livello globale nonostante il numero di contagi sia maggiore tra donne, i morti provocati da SARS-CoV-2 sono il doppio tra la popolazione maschile. Allo stesso tempo, però, i sintomi del long Covid si manifestano con più frequenza tra le pazienti femmine, con gravi ripercussioni sulla qualità della vita e sulle necessità di assistenza.

E se in alcune branche, tra cui la stessa cardiologia da cui siamo partiti, le conoscenze mediche sulle specificità di genere hanno compiuto enormi progressi ce ne sono altre in cui il cammino è ancora all’inizio. Ormai però la consapevolezza su questi argomenti è aumentata di parecchio e la medicina di genere, come ci ha spiegato la professoressa Giovannella Baggio dell’università di Padova, titolare dal 2013 della prima cattedra dedicata a questo insegnamento, deve attraversare tutte le specialità.

Alla professoressa Baggio, che è anche presidente del Centro studi nazionale su salute e medicina di genere, abbiamo chiesto di ripercorrere le tappe più importanti che hanno portato allo sviluppo di questo approccio e qual è la visione che deve guidare la sua evoluzione nei prossimi anni. "La medicina di genere - spiega l'esperta - non è una branca a se stante ma una dimensione trasversale a tutte le specialità della medicina. Per questo motivo richiederà una profonda trasformazione delle conoscenze, dell’insegnamento e della pratica clinica.

Il percorso italiano della medicina di genere: dagli inizi alla legge 3/2018

Come ricordano anche Emanuela Griglié e Guido Romeo nel libro "Per soli uomini. Il maschilismo dei dati, dalla ricerca scientifica al design", tra i fattori che per lungo tempo hanno portato a trascurare metà della popolazione nello sviluppo della scienza medica pesano molto quelli culturali. Un preconcetto che, anche nelle immagini a corredo dei libri di medicina, ha relegato la donna ad essere rappresentativa solo del seno e dell'apparato riproduttivo. Il paziente tipo era sempre un maschio bianco di giovane età e con un peso di circa 70 chili ed è su questo maschio standard che per decenni sono stati testati quegli stessi medicinali che sarebbero poi stati utilizzati anche dalle donne. Nei primi anni '90, come abbiamo sottolineato in precedenza, Bernardine Healy contribuì a sollevare il velo che impediva di ridurre le disuguaglianze di genere nella pratica medica. Il suo editoriale in un primo momento suscitò scalpore e polemiche ma - e torniamo alla dimensione culturale - aprì la strada ad un confronto su queste tematiche, avviando un percorso che è ancora in fase di completamento. 

"Nel 2006 a Stoccolma - ricorda la professoressa Giovannella Baggio - si svolse il primo congresso internazionale sulla medicina di genere: andai ad ascoltare insieme ad alcune colleghe di Padova e rimanemmo particolarmente colpite da molti aspetti, anche pratici. Questa esperienza ci aprì a una nuova dimensione e rientrate a casa abbiamo avuto il desiderio di svilupparla anche in Italia. In questo percorso abbiamo ricevuto un grande supporto dal dottor Giampaolo Braga, che fino a poco tempo prima era stato il direttore generale dell’azienda ospedaliera di Padova, e che ci ha stimolato a fondare il Centro studi nazionale su salute e medicina di genere e ad organizzare il primo congresso nazionale su questo tema. L'evento si svolse nel 2009 e in quell’anno abbiamo coagulato intorno a questo argomento, allora pressoché sconosciuto, tante persone, non solo medici ma anche sociologi e figure che ruotano intorno alla medicina genere-specifica. E’ stato un punto di inizio molto importante. Abbiamo poi ripetuto i congressi nazionali parecchie volte e in ogni edizione ci rendevamo conto di come stesse nascendo la rete italiana per la medicina di genere e soprattutto come la coscientizzazione di tantissime università e centri di ricerca stava facendo crescere in modo davvero significativo questa dimensione".

Nel 2018, dopo che negli anni precedenti c'erano stati alcuni tentativi non riusciti, l'Italia ha approvato una legge sulla medicina di genere. "Siamo la prima nazione al mondo ad averla. Una legge non serve se non ha dei decreti attuativi e siamo riusciti a predisporli e approvarli l’anno successivo. Adesso siamo in una fase di soddisfacente realizzazione perché siamo riusciti a creare un osservatorio nazionale che badi all’attuazione degli obiettivi prefissati e riferisca lo stato dell’arte al parlamento una volta all’anno", commenta la professoressa Baggio che farà parte di una specifica commissione il cui compito è riscrivere i percorsi diagnostici terapeutici su tutte le malattie. "Saranno differenziati per gli uomini e per le donne, viste le diversità delle sintomatologie. Anche le università si stanno mettendo al passo perché non si può più insegnare la medicina senza considerazioni di sesso e di genere".

Covid-19 e differenze di genere

"La pandemia da Covid-19 - osserva la professoressa Giovannella Baggio - ha aiutato a convincere ancora di più la popolazione e i medici dell’esistenza di queste differenze".

Le donne, pur contraendo il virus in misura maggiore (probabilmente a causa del loro maggiore coinvolgimento nelle professioni sanitarie e di assistenza), muoiono meno. Anche l'iniziativa di ricerca Global Health 50/50, che offre una panoramica completa e aggiornata dei dati disaggregati per sesso provenienti da tutto il mondo, continua a confermarlo. 

"Le ragioni - spiega la presidente del Centro studi nazionale su salute e medicina di genere - sono particolari e complesse. Una è legata al fatto che la reazione immunologica della donna è molto più forte, lo sviluppo di anticorpi è superiore e in generale il sistema immunitario è più attivo. Questo emerge già in età precoce e i pediatri di un tempo se ne erano accorti già una cinquantina di anni fa quando dicevano che di fronte alle malattie infettive dei bambini era più facile che a subire le conseguenze più gravi fossero i maschi".

"Il fatto che la donna abbia un sistema immunitario più attivo presenta anche lati negativi che si manifestano, ad esempio, in una maggiore incidenza delle malattie autoimmuni, come il lupus, l’artride reumatoide, la sclerodermia. Ma davanti a SARS-CoV-2 la maggiore reazione immunologica dell’organismo femminile rappresenta un vantaggio e permette alle donne di combattere meglio l’infezione", continua la professoressa Baggio.

Le differenze non riguardano solo la capacità di risposta al patogeno ma chiamano in causa anche fattori biochimici che hanno un impatto sulle possibilità di ingresso del virus e sulla sua replicazione. "Da un lato - approfondisce l'esperta - il famoso recettore ACE2 che è più presente nella donna, anche perché stimolato dagli estrogeni, e che fa entrare il virus ma subito dopo blocca la produzione dello stesso recettore. Dall'altro una proteina che si chiama TMPRSS2 (Transmembrana proteasi, serina 2) stimolata invece dagli androgeni e che lega il virus nella sua proteina spike e lo fa entrare in modo indiscriminato all’interno dell’organismo. Queste sono solo le prime scoperte delle differenze tra uomini e donne nel far barriera davanti ad agenti patogeni esterni. Ne troveremo molte altre ancora".

L'infarto nella donna è spesso atipico ma oggi lo sappiamo

"Per quanto riguarda lo studio delle differenze di genere oggi la cardiologia è la branca più avanzata, proprio perché a partire dai primi anni Novanta si è cominciato a vedere questa discrepanza enorme nella sintomatologia dell’infarto. Nella donna - spiega la professoressa Baggio - spesso manca quel dolore precordiale, gravativo che si irradia al braccio sinistro. Il dolore può manifestarsi in altre parti, al braccio destro o tra le scapole, oppure nella parte superiore dell’addome, a livello epigastrico. Questo fa sì che spesso lei stessa non cerchi aiuto oppure che, rivolgendosi in ospedale, il personale non capisca la gravità della situazione".

"Ora per fortuna non accade più - precisa la docente - ma in passato nei pronto soccorso la donna che riferiva questi sintomi poteva finire in area verde o addirittura in psichiatria perché un altro sintomo può essere una grande ansia e un po’ di dispnea ed è capitato che queste manifestazioni siano state interpretate in modo errato. La differenza di sintomatologia spiega anche perché l’infarto in fase acuta, anche nel momento dell’ingresso in ospedale, comporti un maggiore rischio di morte per le donne. Ormai queste conoscenze sono però diffuse e approfondite, i medici adesso sono preparati e per questo motivo non dobbiamo spaventare la popolazione. Ora è arrivato però il momento di scoprire le differenze in altre malattie: faccio l’esempio del cancro del colon ma, più in generale, ogni specialità deve padroneggiare in pieno le differenze di sintomatologia tra uomini e donne".

I fattori di rischio, diversi sia per tipologia che per impatto

Negli ultimi 40 anni l'incidenza del cancro al polmone tra la popolazione femminile è aumentata del 700% e si sta osservando che le donne hanno oltre il doppio delle possibilità di sviluppare questa neoplasia, anche quando non fumano. "E’ vero che ci sono parecchi casi di cancro al polmone, soprattutto adenocarcinomi, tra donne non fumatrici", conferma la professoressa Baggio precisando però che "il nodo centrale è legato alla diffusione del fumo. La classe di età in cui l’incidenza del cancro al polmone è cresciuta maggiormente è spaventosa perché è quella tra i 30 e i 47 anni. E’ importante far capire quale sono i fattori di rischio perché si differenziano tantissimo sia a livello di tipologia, sia per l’impatto che possono esercitare".

"Quelli classici, come il diabete, l’ipertensione e il colesterolo alto, li conosciamo tutti però hanno un impatto diverso a seconda del genere. In una donna diabetica l’infarto ha un’incidenza tre volte superiore e una donna donna ipertesa è più soggetta a questa patologia rispetto a un uomo iperteso. Ci sono poi fattori di rischio emergenti che sono ancora poco conosciuti. Il parto prima della 37° settimana favorisce l’insorgenza, dopo 15 o 20 anni, di malattie cardiovascolari. Il sovrappeso a un anno dal parto è anch’esso un fattore di rischio. La gestosi gravidica, cioè l’ipertensione e l’alterazione della funzionalità renale, ma anche il diabete durante la gestazione sono condizioni che vanno attentamente monitorate perché a distanza di 10-15 anni possono favorire l’evoluzione di malattie cardiovascolari. Un altro esempio è l’età del menarca, sia quando è troppo precoce, sia quando è troppo tardivo, che rappresenta un fattore di rischio per arteriosclerosi".

Patologie sottodiagnosticate tra gli uomini

Le lacune nella conoscenza delle differenze di genere in ambito medico può influire negativamente anche sugli uomini e questo accade soprattutto quando vengono colpiti da patologie tipicamente femminili. "Il cancro al seno tra gli uomini è raro, un caso ogni cento casi tra le donne, ma quando si manifesta tende ad essere molto grave anche perché la diagnosi avviene spesso con forte ritardo. La severità di questo tumore tra gli uomini non è però solo una questione di tempo ma anche di qualità istologica e bisogna fare attenzione", spiega al riguardo la professoressa Baggio.

Altri esempi citati dalla docente riguardano la maggiore mortalità maschile dopo una frattura tra i pazienti anziani, che implica anche una riflessione sullo scarso coinvolgimento della popolazione maschile nei controlli per l'osteoporosi, e la depressione, una malattia che colpisce maggiormente le donne ma che tra gli uomini si accompagna a un rischio di suicidio dalle 3 alle 4 volte superiore. 

La ricerca farmacologica e la sottorappresentazione delle donne

Il piano per l'applicazione e la diffusione della medicina di genere, che ha il compito di dare attuazione alla legge 3/2018 sottolinea che in farmacologia le differenze tra uomini e donne "sono molto importanti e in parte attribuibili alla diversa biologia tra i due sessi: variazioni ormonali, peso, composizione corporea, acidità gastrica, filtrazione glomerulare. Tutti questi fattori influenzano l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione dei farmaci". Rispetto agli uomini, si legge ancora nel documento, le donne consumano più farmaci e registrano un maggior numero di eventi avversi. Anche l’efficacia di alcuni medicinali è diversa nei due sessi. Storicamente gli studi clinici sui farmaci hanno sottorappresentato la popolazione femminile e anche nella sperimentazione preclinica la maggior parte delle ricerche è condotta su animali maschi. 

"Per quanto riguarda gli animali da laboratorio - spiega Giovannella Baggio - il motivo di questo sbilanciamento verso gli esemplari maschi è che si riducono i costi perché i ritmi biologici sono più regolari". Nel caso della donna, oltre alla variabilità biologica, ci sono le cautele legate all’età fertile. "Tanti anni fa abbiamo avuto il caso del talidomide", ricorda la docente riferendosi al caso del farmaco distribuito tra gli anni '50 e gli anni '60 del secolo scorso tra le donne in gravidanza per contrastare nausee e malesseri e che finì per provocare gravi malformazioni a oltre 10 mila bambini in tutto il mondo. 

"In seguito la ricerca sulle statine ha incluso una certa quantità di volontarie di sesso femminile e sono state pagate affinché dessero la certezza di non restare incinte ma i test sono stati comunque resi più complessi dalle variazioni dei ritmi biologici delle donne. In generale, siccome non si aveva consapevolezza di come una malattia possa presentarsi in modo diverso a seconda del genere, la ricerca farmacologica è stata fortemente sbilanciata".

"La situazione è cambiata da appena due o tre anni perché le agenzie regolatorie come la Fda americana, l’europea Ema o l’Aifa per quanto riguarda l’Italia, hanno cominciato solo da poco a bloccare tutti i protocolli di ricerca che non avessero un’adeguata ed equilibrata rappresentazione di genere. Nel caso dei vaccini contro Covid-19 - precisa la docente - la ricerca è stata ben bilanciata e sono stati studiati in modo appropriato ambedue i generi". Il problema però resta per i medicinali che sono già sul mercato e per i loro equivalenti generici. 

Come inserire queste conoscenze nella pratica medica quotidiana

Rimane poi la questione di come fare in modo che queste conoscenze ormai acquisite entrino realmente all'interno della pratica medicina quotidiana e si traducano in un passo avanti concreto verso un approccio maggiormente personalizzato, in grado di individuare soluzioni su misura per i singoli pazienti. La professoressa Baggio non ha dubbi su quale sia la strategia da seguire per arrivare a questo risultato. "Facendo tanta formazione. Le lezioni dei corsi di laurea della sfera medica devono prevedere degli approfondimenti sulle differenze di genere, negli ambiti in cui la ricerca è arrivata. Ma la formazione va estesa anche ai medici già laureati. Per esempio il fatto che la Federazione nazionale che raccoglie tutti gli ordini dei medici abbia fatto un gruppo di lavoro e stia puntando tantissimo, insieme a tutti gli ordini dei medici, sulla formazione sulla medicina genere-specifica è molto importante perché parliamo di circa 450 mila professionisti. Serve poi molta informazione tra la popolazione perché è fondamentale anche la forza che arriva dal basso".

"Ma voglio sottolineare che, contrariamente a una decina di anni fa, oggi queste tematiche sono accettate e da questo punto di vista la differenza è davvero enorme. Le figure che lavorano ad alti livelli in questo settore sono ormai tante e il punto di forza del Centro studi su salute e medicina di genere è stato quello di non aver creato una leadership padovana ma aver dato vita a una rete in tutta Italia, insieme alle comunità scientifiche e ai centri che si occupavano della salute delle donne. Abbiamo stimolato l’Iss a creare un centro di riferimento nazionale dove adesso lavorano 60 persone e che ha in mano l’attuazione operativa della legge 3 del 2018", conclude la professoressa Giovannella Baggio.

L'Osservatorio istituito nel settembre 2020 avrà adesso il compito di monitorare la reale applicazione dei principi e degli obiettivi affermati dalla legge e da questo cambio di passo potrebbe avere ricadute positive anche sul sistema di ricerca italiano visto che la Commissione europea ha inserito la medicina di genere tra i parametri con cui valutare i progetti da finanziare con i fondi del programma quadro Horizon Europe che assegnerà poco meno di 100 miliardi di euro nei prossimi sette anni.