Il ruolo determinante della serotonina nei sintomi negativi della schizofrenia

La schizofrenia è associata a un rilascio significativamente maggiore di serotonina nella corteccia frontale, area cerebrale fondamentale per la motivazione e la pianificazione: si tratta della prima prova diretta in tal senso, un risultato che dimostra, inoltre, il legame con una maggiore gravità di alcuni dei sintomi più invalidanti, fornendo una base preziosa per avviare futuri trattamenti. La ricerca, basata su un campione di pazienti, ha dimostrato che questo eccesso è strettamente correlato alla gravità dei cosiddetti sintomi negativi della malattia, quali isolamento sociale, mancanza di motivazione e perdita di piacere per la vita, fattori che impediscono alle persone di ristabilirsi. 

"La schizofrenia è una condizione che può avere un impatto drammatico sul benessere di una persona - ha commentato il primo autore Martin Osugo del King's College di Londra - I sintomi negativi, che la caratterizzano, portano all’isolamento delle persone e rappresentano un ostacolo enorme al ritorno alle attività a cui tengono, come hobby, lavoro e vita familiare. ll nostro studio, che fornisce la prima prova che il rilascio di serotonina è associato alla gravità dei sintomi negativi, rappresenta un importante passo avanti in questo campo. Se riusciamo a regolare con successo la serotonina, possiamo riuscire a trattare i sintomi negativi. Questo è solo il primo passo, dobbiamo avviare altri studi per verificarlo".

Role of Serotonin in the Neurobiology of Schizophrenia and Association With Negative Symptoms, pubblicato su JAMA Psychiatry, è stato condotto dall'Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience del King's College di Londra con la partecipazione di Mattia Veronese e Lucia Maccioni, rispettivamente professore e postdoc del dipartimento di Ingegneria dell'informazione dell'Università di Padova, ai quali si deve l'individuazione di un possibile nuovo bersaglio per trattare la schizofrenia. Li abbiamo intervistati, per conoscere e approfondire i dettagli della ricerca. "Vale la pena fare un po' di background - esordisce Veronese -. L’Istituto di psichiatria del King’s College è tra i più antichi d’Europa nella ricerca sulle malattie mentali. Nel tempo si sono succeduti professori che hanno cercato di capire le cause biologiche dietro alcune patologie", e quella con l’ateneo di Padova è una collaborazione consolidata che ha permesso di raggiungere ora questi risultati. 

La ricerca

Il team di ricerca ha analizzato un gruppo di 54 persone, 26 con schizofrenia e 28 sane, sottoponendoli a due scansioni PET, Tomografia a Emissione di Positroni, tecnica di diagnostica avanzata per immagini, con un radio-tracciante che si lega selettivamente ai recettori cerebrali della serotonina. Tra le due scansioni le persone hanno ricevuto una singola dose di d-amfetamina, inducendo indirettamente il rilascio di serotonina. L’osservazione ha evidenziato un rilascio di serotonina molto più marcato nella corteccia frontale e, in particolare, nei soggetti con schizofrenia rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori analisi hanno stabilito un legame diretto tra questo picco, la severità dei sintomi negativi e il grado di disabilità funzionale. "I dati sono stati raccolti tra il 2015 e il 2024 - si legge nello studio -. Hanno partecipato pazienti ambulatoriali adulti stabili con schizofrenia secondo il DSM-5 (manuale di riferimento globale per la psichiatria, ndr), senza antipsicotici o in terapia con antipsicotici con affinità trascurabile per i recettori 5-HT2A del recettore 2A della 5-idrossitriptamina, e soggetti sani abbinati per età, sesso e indice di massa corporea".

Lucia Maccioni analizza il risultato: "Quando c'è un rilascio di serotonina, indotto dallo stimolo, il tracciante trova meno recettori liberi a cui legarsi. Noi quantifichiamo questa diminuzione del legame (binding) attraverso modelli compartimentali. Abbiamo visto che i due gruppi rispondono in modo differente: il rilascio di serotonina è maggiore nei pazienti con schizofrenia. L'aspetto più interessante è che l’aumento è legato ai sintomi della patologia: queste disregolazioni rappresentano target plausibili su cui agire per ridurre i sintomi".

Mappa di accumulo del tracciante ottenute mediante scansione PET (immagine resa disponibile da Mattia Veronese e Lucia Maccioni)

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L'evoluzione delle terapie 

"I trattamenti farmacologici per la schizofrenia sono nati nel dopoguerra. Si scopre che il litio funziona e da lì nasce l’ipotesi che, bloccando la dopamina, i pazienti possano stare meglio. Così sono nati gli antipsicotici moderni. Tuttavia si è visto subito che la schizofrenia non è solo la 'malattia della dopamina' - precisa Veronese -. Muovendoci tra questa complessità, oggi studiamo il ruolo della serotonina. Alcuni farmaci di nuova generazione interagiscono con questo target in modo ancora non del tutto chiaro, ma svolgono una funzione terapeutica". 

La tecnologia PET e il ruolo di Padova 

"Lo studio è stato possibile grazie alla PET. In questo ambito Padova è un'eccellenza perché, per analizzare queste immagini, servono ingegneri e modelli matematici - continua Veronese -. È su questo punto che abbiamo lavorato: per interpretare l'immagine servono analisi numeriche. Nello specifico, abbiamo usato un tracciante chiamato CIMBI-36, sensibile alle variazioni di serotonina. La chiave è questa: non misuriamo la serotonina 'di base', ma il suo rilascio indotto da una stimolazione dopaminergica. La complessità sta proprio nel misurare il rilascio di un neurotrasmettitore attraverso la stimolazione di un altro. Abbiamo quantificato questo rilascio sia nei soggetti sani che nei pazienti, ricavandone le statistiche alla base dello studio". 

Il legame con i sintomi negativi

"La schizofrenia ha sintomi positivi, deliri e allucinazioni, e sintomi negativi, apatia, mancanza di desiderio, isolamento. I sintomi positivi si curano bene con la dopamina, ma quelli negativi sono difficili da trattare e spesso portano all'emarginazione sociale. Questo studio dà una speranza per modulare proprio quei sintomi che oggi restano quasi del tutto non trattati farmacologicamente". 

La sfida della ricerca sperimentale 

Uno studio del genere richiede investimenti enormi e un approccio sperimentale. "Per dare un'idea - commentano i due autori - solo l'esame PET ha costi enormi. Calcolando 54 soggetti, con due PET ciascuno, si arriva a cifre altissime senza contare risonanze e gestione clinica. Inoltre, in Italia sarebbe stato difficile ottenere l'approvazione etica per iniettare radioattività, seppur minima, e anfetamine, per indurre il rilascio di serotonina, in soggetti sani a scopo di ricerca. Al King’s College c'è una cultura della medicina sperimentale e vi sono infrastrutture che permettono di farlo". 

Team multidisciplinari

I ricercatori dell'ateneo padovano collaborano con centri specializzati di tutto il monodo: "Io mi sono specializzata nella quantificazione delle immagini PET, creando mappe spaziali per misurare il binding nella corteccia cerebrale", racconta Lucia Maccioni, che ha validato lo strumento di misura. "Le immagini PET sono dati grezzi, per arrivare ai risultati servono passaggi 'artigianali' creati apposta per quel tracciante - aggiunge Veronese -. La ricerca medica sperimentale moderna richiede team multidisciplinari: servono ingegneri, matematici, clinici, radiochimici, che producono il tracciante sul momento, e farmacologi. Anche a Padova stiamo andando in questa direzione. Stiamo investendo in macchinari avanzati per fare medicina sperimentale di alta qualità".