Vaccino Covid-19: spiegato il raro meccanismo che può portare a trombosi

Un nuovo studio pubblicato sul New England Journal of Medicine ha ricostruito nel dettaglio i meccanismi che portano alla formazione di coaguli nel sangue in seguito alla somministrazione di un particolare tipo di vaccini contro Covid-19. La sindrome è nota con l’acronimo VITT, che sta per vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis, e si è presentata, con frequenza molto bassa, solo in pazienti cui erano stati somministrati vaccini che utilizzavano un adenovirus come vettore per l’inoculazione del patogeno (la proteina Spike del virus Sars-CoV-2). I vaccini a mRNA invece non sono stati associati a questa sindrome.

A circa un anno dallo scoppio della pandemia da Covid-19, a fine gennaio 2021, l’agenzia europea dei medicinali (EMA) aveva approvato l’utilizzo del vaccino prodotto dalla casa farmaceutica britannica AstraZeneca, basato sulla biotecnologia dell’adenovirus, come già altri vaccini influenzali. Solo nel primo anno sono state somministrate più di 3 miliardi di dosi a livello globale, contribuendo a salvare, ha stimato l’azienda, più di 6 milioni di vite umane, che senza immunizzazione sarebbero rientrate nella percentuale di mortalità della malattia.

Da febbraio e marzo 2021 però hanno iniziato a presentarsi dei rari effetti collaterali in alcuni pazienti. I sintomi erano simili a quelli della trombosi, un anomalo coagulo nei vasi sanguigni, con una frequenza di circa di 1 o 2 casi ogni 200.000, troppo bassa per emergere dai trial clinici precedenti all’approvazione, che aveva coinvolto coorti nell’ordine delle poche decine di migliaia di persone.

Gli stessi effetti collaterali si erano presentati, con frequenza analoga, anche in Nord America, in correlazione alla somministrazione del vaccino prodotto dalla statunitense Johnson & Johnson.

Il vaccino della casa britannica non è mai stato approvato negli Stati Uniti e quello di Johnson & Johnson è stato ritirato dal commercio nel 2023. In Europa quello di AstraZeneca prima è stato limitato alle fasce di popolazione più anziane e infine ritirato dal commercio nel 2024.

Come insorgono i coaguli

Uno studio pubblicato a giugno 2021 sul NEJM aveva analizzato circa 220 casi di VITT registrati da marzo 2021 in Gran Bretagna, nei giorni successivi alla somministrazione del vaccino prodotto da AstraZeneca: di questi, circa 50 (il 22%) sono deceduti.

Già quello studio riscontrava una somiglianza tra la sindrome VITT e un’altra nota con l’acronimo HIT, che sta per heparine-induced thrombocytopenia. In alcuni pazienti infatti si possono formare dei trombi in seguito alla somministrazione di eparina, un anticoagulante: in questi casi, gli anticorpi del paziente si attaccano a una proteina, PF4, formando dei coaguli.

Anche nella VITT è coinvolta la stessa proteina PF4: gli anticorpi del paziente che ha ricevuto il vaccino ad adenovirus invece di attaccare la proteina Spike di Sars-CoV-2 bersagliano la proteina sbagliata, PF4 appunto, avviando una pericolosa cascata di reazioni che porta alla formazione di coaguli nel flusso sanguigno.

Ora il nuovo studio pubblicato sul NEJM da un gruppo internazionale di ricercatori, ha mostrato che è proprio l’adenovirus con cui è fatto il vaccino, e più precisamente una sua proteina (pVII), a stimolare la produzione degli anticorpi devianti che sbagliano bersaglio. Questo però non avviene in tutti i pazienti, ma solo in quelli che hanno uno specifico corredo genetico e al contempo una sfortunata mutazione nelle cellule B (importanti agenti immunitari) che le porta a produrre gli anticorpi devianti che si attaccano alle proteine PF4.

Secondo i ricercatori, la mutazione delle cellule B potrebbe essere dovuta al fatto che i pazienti sono entrati in contatto, nei giorni precedenti alla somministrazione del vaccino, con un adenovirus ambientale, ossia un patogeno piuttosto comune che può dare sintomi simili al raffreddore o alla gastroenterite: le loro cellule B ne avrebbero così conservato la memoria immunitaria.

Questa rara combinazione di fattori porta, in alcuni pazienti, a produrre anticorpi dotati di un’estremità carica negativamente che si aggancia più facilmente alle proteine PF4 cariche positivamente.

Una volta formatisi, questi complessi molecolari stimolano l’azione delle piastrine, che di solito servono a coagulare il sangue. Il problema è che a loro volta le piastrine rilasciano altre PF4, innescando una reazione a catena che porta alla formazione di coaguli pericolosi. L’intero processo richiama e consuma le riserve di piastrine dell’organismo e porta al rischio di sanguinamenti incontrollabili. Oltre a generare trombosi, la sindrome porta quindi anche alla carenza di piastrine (trombocitopenia).

Non solo mRNA

In un esperimento su topi, i ricercatori hanno mostrato che modificando uno specifico aminoacido dell’anticorpo deviante ne hanno ripristinato la carica positiva, diminuendo significativamente i legami con PF4 e di conseguenza abbassando il rischio di coaguli.

Sebbene la pandemia da Covid-19 abbia segnato la nascita di una nuova generazione di vaccini, quelli a mRNA, la biotecnologia ad adenovirus non è stata affatto abbandonata: consente ancora di mantenere bassi i costi di produzione e non dipendendo da una sofisticata catena del freddo può far arrivare i vaccini anche in quelle regioni che non sono dotate di infrastrutture sanitarie avanzate. Continuano infatti a essere basati su adenovirus alcuni vaccini contro l’influenza, la malaria, la meningite, la tubercolosi, contro il virus Nipah e uno dei vaccini contro l’Ebola recentemente approvato.

È bene ricordare che gli effetti collaterali che portano alla sindrome VITT sono estremamente rari, si presentano con una probabilità bassissima, ma non nulla.

“I vettori adenovirali hanno un ruolo fondamentale nello sviluppo di nuovi vaccini contro patogeni responsabili di focolai epidemici, e anche contro malattie con un basso potenziale di profitto vaccinale”, ha dichiarato a Science la vaccinologa Sarah Gilbert della University of Oxford, che ha contribuito allo sviluppo del vaccino di AstraZeneca. Secondo la ricercatrice, lo studio appena pubblicato potrebbe contribuire a rendere più sicuri i vaccini ad adenovirus che ancora vengono sviluppati e utilizzati per contribuire alla sicurezza della salute globale.