In Salute. Inquinamento e malattie neurodegenerative, quale relazione?
Due studi, pubblicati a pochi giorni di distanza su Jama Neurology e Science, accendono di nuovo i riflettori sulla relazione tra inquinamento atmosferico e malattie neurodegenerative. Nel primo caso scienziati della University of Pennsylvania rilevano che l’esposizione a concentrazioni elevate di particolato fine (PM2.5) potrebbe peggiorare le condizioni di pazienti con malattia di Alzheimer, accelerando l’accumulo di proteine tossiche nel cervello e il declino cognitivo. Nel secondo caso invece un gruppo di ricercatori coordinati da Xiaodi Zhang della Johns Hopkins University afferma di aver individuato un possibile legame molecolare tra inquinanti atmosferici e aumento del rischio di sviluppare demenza a corpi di Lewy.
Da tempo l’inquinamento atmosferico viene indicato come un possibile fattore di rischio ambientale per la demenza. Diversi studi hanno rilevato che l’esposizione all’inquinamento dell’aria, specie al particolato fine, è associata a un aumento dell’incidenza di questo tipo di malattia e a un peggioramento delle funzioni cognitive. Gli articoli scientifici da poco pubblicati si inseriscono in questo contesto e forniscono spiegazioni sui possibili meccanismi biologici che stanno alla base di queste evidenze.
Inquinamento e malattia di Alzheimer
Gli autori dell’articolo pubblicato su Jama Neurology hanno analizzato i dati relativi a campioni cerebrali provenienti da 602 autopsie, raccolti tra il 1999 e il 2022 presso il Center for Neurodegenerative Disease Research Brain Bank dell’Università della Pennsylvania. I pazienti al momento del decesso avevano un’età mediana di 78 anni. I casi erano geograficamente distribuiti in 11 stati (California, Colorado, Connecticut, Delaware, Maryland, New Jersey, New York, Ohio, Pennsylvania, Virginia e West Virginia), con la maggior parte dei soggetti provenienti dalla Pennsylvania (72,9%). Utilizzando dati satellitari e rilevazioni da centraline locali, sono stati ricostruiti i livelli di PM2.5 presenti nell’aria in base al luogo di residenza di ciascun individuo.
Il gruppo di ricerca ha valutato una serie di misure neuropatologiche associate alla demenza, tipiche di alcune delle principali malattie neurodegenerative. In particolare, hanno considerato la malattia di Alzheimer, caratterizzata dalla presenza di placche di amiloide e grovigli di tau nel cervello; le malattie a corpi di Lewy che si distingue per l’accumulo anomalo della proteina alfa-sinucleina; l’encefalopatia TDP-43 correlata all'età a prevalenza limbica che determina l'accumulo della proteina TDP-43 nelle aree limbiche del cervello; e la malattia cerebrovascolare, che comprende danni ai vasi sanguigni cerebrali.
Ebbene, i ricercatori hanno rilevato che l’esposizione a concentrazioni più elevate di inquinamento atmosferico da PM2.5 prima della morte è associata a un grado più avanzato di alterazioni neuropatologiche tipiche della malattia di Alzheimer (Alzheimer Disease Neuropathologic Change - Adnc), dunque a un aumento dell'accumulo di proteine amiloide e tau nel cervello. È emerso che per ogni aumento di un microgrammo per metro cubo di particolato fine, il rischio di un accumulo più severo di amiloide e tau cresceva del 19%. I dati clinici hanno dimostrato, inoltre, un peggioramento cognitivo più marcato nelle persone che vivevano in aree altamente inquinate. Per quel che riguarda invece le altre patologie considerate, lo studio non ha evidenziato che l’esposizione al PM2.5 influisse significativamente sulla loro gravità.
“Questo studio dimostra che l’inquinamento atmosferico non si limita ad aumentare il rischio di demenza, ma peggiora concretamente la malattia di Alzheimer – ha dichiarato Edward Lee, co-direttore del Penn’s Institute on Aging –. Mentre la ricerca continua a cercare nuove terapie, è fondamentale identificare tutti i fattori che contribuiscono allo sviluppo della malattia, incluso l’impatto dell’ambiente in cui le persone vivono”.
Demenze e inquinamento: meccanismi biologici sottostanti
Lo studio pubblicato su Science si concentra più nello specifico sulle malattie a corpi di Lewy, un insieme di disturbi neurodegenerativi caratterizzati come dicevamo dall’accumulo anomalo della proteina alfa-sinucleina (αSyn) nel cervello, che forma aggregati sferici noti come corpi di Lewy. Le forme cliniche principali sono la demenza con corpi di Lewy e la malattia di Parkinson con demenza.
In questo caso ricercatori e ricercatrici hanno combinato analisi epidemiologiche ed esperimenti su modelli animali. Hanno usato innanzitutto i dati di Medicare, un programma di assicurazione sanitaria statunitense, per creare una grande coorte di studio: oltre 56 milioni di persone seguiti tra il 2000 e il 2014. Il gruppo di ricerca si è concentrato su coloro che erano stati ospedalizzati per la prima volta con diagnosi legate ai corpi di Lewy, e hanno stimato l’esposizione media annuale dei pazienti a particolato fine in base al luogo di residenza. Ebbene, è stato rilevato che l’esposizione a concentrazioni elevate di PM2.5 era associata a un maggior rischio di ricovero per malattie da accumulo di alfa-sinucleina, come la demenza a corpi di Lewy e il Parkinson con demenza. I ricercatori inoltre hanno osservato che ogni incremento di un intervallo interquartile nella concentrazione di PM2.5 nelle aree residenziali considerate era associato a un aumento del 17% del rischio di demenza da Parkinson e del 12% del rischio di demenza a corpi di Lewy.
Per cercare di capire i meccanismi biologici dell’associazione tra l'esposizione a particolato fine e questo tipo di malattie, il team ha esposto topi normali (wild-type mice) e altri geneticamente privi della proteina alfa-sinucleina (αSyn-knockout mice) all'inquinamento da PM2.5 per un periodo di dieci mesi. Nel primo caso i topi sono andati incontro ad atrofia cerebrale, deficit cognitivi e una diffusione anomala della proteina alfa-sinucleina nel cervello e in organi periferici come intestino e polmoni. Al contrario, i topi geneticamente privi di alfa-sinucleina non hanno mostrato tali effetti.
Gli esperimenti non si sono limitati a questo. Poiché i topi non formano naturalmente aggregati di alfa-sinucleina durante l’invecchiamento, i ricercatori hanno utilizzato anche topi transgenici portatori della mutazione umana A53T (hA53T), che dunque tendono a sviluppare aggregati di alfa-sinucleina e la relativa patologia con l’avanzare dell’età. Questo ha permesso di confrontare gli aggregati che si accumulano naturalmente con quelli indotti dall’esposizione al PM2.5. Dopo cinque mesi di esposizione al particolato fine, gli animali hanno mostrato un aumento degli aggregati proteici e segni di deficit cognitivi e motori. “I risultati – scrivono gli autori del paper – indicano che il PM2.5 favorisce l’aggregazione della proteina alfa-sinucleina, portando alla formazione di una variante propagativa e neurotossica. Inoltre, il PM2.5 da solo non provoca la comparsa di patologie da alfa-sinucleina pS129‑positiva, né neurotossicità nei neuroni coltivati in vitro, e non causa neurodegenerazione nei topi privi di alfa-sinucleina”.
Aggiunge Xiaobo Mao, docente di neurologia alla Johns Hopkins University School of Medicine: “Abbiamo identificato una nuova variante di corpi di Lewy formatasi in seguito all’esposizione all’inquinamento atmosferico. Definendo questa specifica variante, speriamo di individuare un bersaglio preciso per futuri farmaci in grado di rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative caratterizzate dalla presenza di corpi di Lewy”.
Il peso dei fattori ambientali
“In generale, i fattori ambientali costituiscono un elemento importante nei processi di degenerazione cerebrale – osserva Angelo Antonini, professore ordinario di neurologia all’università di Padova e responsabile dell’unità operativa Malattie neurodegenerative dell’azienda ospedale-università di Padova –. Nel caso del Parkinson, ne siamo consapevoli da tempo. La novità della ricerca pubblicata su Science sta nel fatto che per la prima volta si evidenzia come determinate sostanze abbiano un impatto sui processi di aggregazione delle proteine. Se già era noto che l’ambiente influisce sull’infiammazione alla base delle malattie neurodegenerative, ora questo meccanismo viene dimostrato in modo più solido dal punto di vista scientifico”.
Antonini allarga lo sguardo riferendosi anche ad altri inquinanti ambientali, diversi dal particolato atmosferico. “Qualche anno fa anno fa a Padova abbiamo condotto uno studio che ha dimostrato come alcune sostanze che si trovano nell’acqua potabile, nel caso specifico i PFAS, possano alterare il funzionamento delle cellule cerebrali, in particolare di quelle dopaminergiche. Queste sono particolarmente vulnerabili ai processi degenerativi, perché sono cellule ad alto metabolismo, hanno cioè un’attività energetica molto elevata. Proprio per questo sono più propense, rispetto ad altre, a fenomeni di degenerazione. Nel caso del Parkinson è ormai chiaro che a giocare un ruolo chiave sia una combinazione di predisposizione genetica e fattori ambientali. Studi precedenti hanno rilevato una correlazione tra l’impiego di diserbanti come il paraquat, il rotenone e l’insorgenza della malattia. Questi composti (ad esempio proprio il rotenone) sono utilizzati anche in esperimenti con modelli animali di malattia, ma finora non era chiaro quale fosse il legame con i processi di aggregazione della proteina”.
Il docente sottolinea che il Parkinson inizialmente non coinvolge necessariamente le strutture cerebrali, ma anche altri distretti, come l’intestino, la pelle, la mucosa nasale, tutte aree ricche di terminazioni nervose in cui si trovano questi aggregati proteici. Sono aree che, non a caso, sono a diretto contatto con l’ambiente esterno e che vengono interessate anche precocemente. Ad esempio, i disturbi dell’olfatto possono comparire 20-30 anni prima dei sintomi motori.
Malattie dell’era industriale
Sebbene sia riconosciuto che i fattori ambientali sono associati all’insorgere di malattie come il Parkinson, Antonini sostiene che un nesso esplicito di causa-effetto è difficile da verificare: “Un rapporto diretto non è ancora stato dimostrato. Non ci siamo riusciti nemmeno con i PFAS, nonostante l’incidenza di Parkinson e Alzheimer fosse più elevata nelle aree in cui l’acqua era contaminata. Dal punto di vista probabilistico c’è un aumento del rischio, come avviene nel caso del fumo e del cancro al polmone: non è stato dimostrato un rapporto diretto di causa-effetto, ma sicuramente c’è un aumento dell’infiammazione che è un fattore negativo per i processi degenerativi cellulari. Gli inquinanti ambientali, specie quelli presenti nelle aree metropolitane, possono generare processi infiammatori cronici. E in soggetti predisposti, questo può scatenare un processo degenerativo”.
Il docente sottolinea che solo nella Regione Veneto, i casi di Parkinson sono triplicati negli ultimi trent’anni. E a livello globale, i dati dell’Organizzazione mondiale della Sanità mostrano che il Parkinson è la malattia neurodegenerativa che mostra il maggior aumento di incidenza, maggiore dell’Alzheimer. “Questo si deve al fatto che l’aumento non è legato solo all’invecchiamento della popolazione, all’allungamento dell’aspettativa di vita, ma soprattutto a processi infiammatori cronici. Il Parkinson è, in un certo senso, una malattia dell’era industriale. È stata descritta per la prima volta a Londra all’inizio dell’Ottocento, prima di allora c’erano sporadiche indicazioni dell’esistenza della malattia, ma non particolarmente evidenti. Un elevato livello di inquinamento ambientale, dunque, è uno dei principali fattori di rischio per la patologia: questo, in conclusione, è il messaggio che dobbiamo dare”.
