In Salute. Sindrome di Down: verso un farmaco per il trattamento dei deficit cognitivi

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“Attualmente non esistono, né in Europa né nel resto del mondo, farmaci approvati per il trattamento dei deficit cognitivi nella sindrome di Down. Disponiamo principalmente di strumenti diagnostici e del prezioso lavoro degli psicologi clinici, che utilizzano nuovi tool psicometrici per comprendere meglio il grado di disabilità intellettiva e adottare approcci riabilitativi non farmacologici”. Va dritto al punto Filippo Caraci, professore di farmacologia all’Università di Catania e coordinatore del gruppo di lavoro sulle malattie neurodegenerative della Società Italiana di Farmacologia. Caraci studia da tempo questa condizione e attualmente fa parte, con il suo gruppo, del consorzio europeo ICOD (Improving COgnition in Down Syndrome) che punta a sviluppare un nuovo farmaco proprio per il trattamento dei deficit cognitivi. Attualmente sono poche le sperimentazioni cliniche in corso, due nel nostro Paese. Con lui abbiamo approfondito l’argomento. 

Quadro epidemiologico

La sindrome di Down rappresenta circa l’8% di tutte le anomalie congenite che, nell’Unione europea, ammontano a 104.000 casi su 5,2 milioni di nati ogni anno.  Secondo i dati del registro centrale JRC-Eurocat, la prevalenza complessiva (dunque nati vivi, nati morti e diagnosi prenatali) è cresciuta da 16 a 23 casi ogni 10.000 nascite tra il 1990 e il 2015, mentre nello stesso periodo la prevalenza tra i nati vivi è rimasta stabile a 10 casi ogni 10.000. Un altro studio, più in generale, riferisce che la frequenza dei feti con sindrome di Down è abbastanza elevata al momento del concepimento, ma circa il 50%-75% viene perso prima del termine. Va considerato che l’innalzamento dell’età materna costituisce un fattore di rischio. 

“L’incidenza e la prevalenza  – osserva Caraci – non sono evidentemente diminuiti nel tempo e le ragioni sono varie: si assiste innanzitutto a un minor numero di interruzioni di gravidanza, con genitori che scelgono consapevolmente di crescere figli e figlie con sindrome di Down. A ciò si aggiunga che l’aspettativa di vita è significativamente aumentata, e oggi chi nasce con questa anomalia genetica può vivere fino a 60-65 anni di età”. 

Disabilità intellettiva su base genetica 

“La sindrome di Down – spiega il docente – è la forma più comune di disabilità intellettiva su base genetica derivante dalla triplice copia del cromosoma 21”. Ciò significa che se normalmente le cellule possiedono 46 cromosomi, in questo caso sono 47, a causa di un cromosoma 21 in più che altera il normale sviluppo fisico e cognitivo.  

Il funzionamento cognitivo indica l’insieme delle capacità mentali che permettono all’individuo di acquisire, elaborare, memorizzare e utilizzare le informazioni, di adattarsi all’ambiente e risolvere problemi. Nelle persone con trisomia 21 la maggior parte delle difficoltà cognitive vengono riscontrate nelle funzioni esecutive, soprattutto nella memoria di lavoro e nella flessibilità della memoria. La memoria di lavoro, in particolare, è fondamentale sia per l'apprendimento che per l’esecuzione di molte attività quotidiane, poiché permette al cervello di trattenere nuove informazioni necessarie a breve termine. 

Per questo una persona con sindrome di Down potrebbe trovare difficoltoso organizzare le attività quotidiane, comprendere messaggi complessi e svolgere compiti che richiedono l’elaborazione simultanea di più informazioni. Non mancano le conseguenze sul piano sociale: basta pensare che più del 50% delle persone con sindrome di Down subisce atteggiamenti discriminatori, più del 35% non può stabilire relazioni sociali, e il 30% è disoccupato o svolge lavori part-time poco qualificati. 

Comorbidità 

Le persone con trisomia 21 hanno anche un rischio maggiore di contrarre patologie che, direttamente o indirettamente, possono andare ad agire sul sistema cognitivo. “Questa condizione si associa a diverse comorbidità che interessano vari organi e apparati. Tra queste, riscontriamo innanzitutto cardiopatie congenite, ma anche ipotiroidismo e patologie ematologiche. Dopo i 35 anni si assiste a un aumentato rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer”. Con una percentuale di pazienti che sviluppa la patologia entro i 60 anni di età che varia dal 50% al 70%. Alcuni soffrono anche di disturbi gastroenterologici e muscoloscheletrici. 

Il difetto cardiaco più comune è quello del setto atrioventricolare che rappresenta fino al 40% dei difetti cardiaci congeniti nella sindrome di Down. Nel 10% dei casi si riscontra il difetto atriale di tipo secundum (cioè un foro nel setto interatriale) e nel 6% dei casi la tetralogia di Fallot. A livello mondiale circa il 30% delle persone con trisomia 21 ha più di un difetto cardiaco. In Europa, in particolare, oltre il 43% dei neonati con sindrome di Down presenta una grave anomalia cardiaca. 

Come sottolinea Caraci, esistono anche diversi disturbi ematologici associati alla sindrome di Down, come la neutrofilia (o leucocitosi neutrofila), la trombocitopenia e la policitemia, che si riscontrano rispettivamente nell'80%, 66% e 34% dei casi. Le persone con trisomia 21 hanno inoltre un rischio dieci volte maggiore di sviluppare leucemia. 

Il rischio di diabete risulta quattro volte superiore rispetto a quello della popolazione generale, nella fascia d'età compresa tra i 5 e i 24 anni. L'ipotiroidismo infine colpisce circa il 40% degli individui con sindrome di Down e può avere un impatto anche sulla cognizione. 

Deficit cognitivi: studi preclinici e clinici

“Per molti anni – afferma Caraci – il deficit cognitivo nelle disabilità intellettive è stato oggetto di studi preclinici, ma raramente clinici. Solo negli ultimi dieci anni la Commissione Europea ha stanziato fondi specifici per questo settore e per la ricerca in ambito farmacologico. Si tratta dunque di un’opportunità recente. Mi preme sottolineare in proposito che l’innovatività di un farmaco non si misura esclusivamente dal miglioramento delle funzioni cognitive, ma anche dalla sua capacità di aumentare l’autonomia funzionale e, di conseguenza, la qualità di vita”. 

Un gruppo di ricerca coordinato da studiosi del Centre for Genomic Regulation del Barcelona Institute of Science and Technology ha esaminato gli articoli scientifici pubblicati tra il 2012 e il 2022 sulle terapie per il miglioramento delle funzioni cognitive nelle persone con sindrome di Down, utilizzando la banca dati bibliografica PubMed e ClinicalTrials.gov. Ebbene, sono stati identificati più di 100 lavori di fase preclinica condotti su modelli murini che riguardano 70 diversi tipi di intervento: il 70% di questi si è concentrato sui trattamenti farmacologici. Nello stesso arco temporale, sono stati condotti invece solo venti studi clinici: nel 60% dei casi veniva somministrato un farmaco, nel 20% un trattamento biologico (il cui principio attivo deriva cioè da materiale biologico modificato attraverso ingegneria genetica). 

Il passaggio dagli esperimenti di laboratorio alla somministrazione del farmaco al paziente è evidentemente molto lento, a causa di una serie di difficoltà che gli autori sottolineano. I modelli murini, innanzitutto, non riflettono pienamente l’eterogeneità genetica e clinica delle persone con sindrome di Down. Inoltre la mancanza di strumenti standardizzati di valutazione delle capacità cognitive e, spesso, il numero limitato di partecipanti ai trial rendono difficile rilevare la reale efficacia clinica delle molecole in fase di studio.

Sono state considerate anche tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva, come la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS): sebbene appaia come una strategia promettente, si tratta ancora di un campo tutto da esplorare. Attualmente, per esempio, in Italia è in corso uno studio sull’impiego della stimolazione cerebrale non invasiva per migliorare le abilità linguistiche nelle persone con sindrome di Down, coordinato dalla dottoressa Floriana Costanzo  dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù. 

Trial clinici in Italia

Nell’ultimo decennio, sono stati compiuti sforzi importanti per comprendere meglio i meccanismi patogenetici coinvolti nella disabilità intellettiva associata alla sindrome di Down. Questi progressi hanno aperto la strada alla sperimentazione di nuovi approcci terapeutici per potenziare le capacità cognitive.

Attualmente nel nostro Paese i trial clinici in corso sono due. Uno di questi è coordinato da Stefano Vicari, neuropsichiatra dell’infanzia e dell’adolescenza all’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma. Si tratta di una sperimentazione di fase 2 che intende valutare l'efficacia clinica di un noto diuretico, il bumetanide, in termini di miglioramento delle abilità di memoria e del funzionamento cognitivo in bambini e adolescenti con sindrome di Down. 

Se questa è una molecola nota, nuovo è invece il farmaco in fase di studio nell’ambito del progetto europeo Improving COgnition in Down Syndrome: “Avviato all'inizio del 2021 – spiega Caraci –, il progetto ICOD intende sviluppare una terapia farmacologica per il trattamento dei deficit cognitivi nella sindrome di Down, focalizzandosi in particolare sulla memoria di lavoro e sulla flessibilità cognitiva”. 

Il farmaco in questione, denominato AEF0217, è già stato valutato in uno studio clinico di fase 1/2, condotto in Spagna su giovani adulti con sindrome di Down di età compresa tra i 18 e i 35 anni. “I risultati dimostrano l'elevata sicurezza e tollerabilità della molecola”. Dopo quattro settimane di trattamento, è stato riscontrato un miglioramento significativo nella capacità di comunicare, di prendersi cura di sé e di sviluppare interazioni sociali, oltre a un miglioramento dell’attività cerebrale. 

“Nelle persone con sindrome di Down si osservano livelli di endocannabinoidi più elevati nel cervello, che alterano il funzionamento della memoria di lavoro e delle funzioni esecutive. AEF0217 appartiene a una nuova classe di farmaci, i cosiddetti inibitori del signaling del recettore CB1, e agisce riducendo l'iperattività del recettore CB1 per i cannabinoidi, riequilibrando il sistema. In sostanza è come se andasse a diminuire il rumore di fondo, migliorando così il funzionamento cognitivo”. 

Continua Caraci: “Stiamo ora per iniziare uno studio clinico multicentrico di fase 2B, che durerà sei mesi e arruolerà dalle 180 alle 200 persone in dieci centri clinici specializzati in Spagna, Francia e Italia. Nel nostro Paese, oltre all'IRCCS Oasi Maria Santissima di Troina, saranno coinvolti il Policlinico Gemelli di Roma e l'ASL di Bologna. È la prima volta nella storia della disabilità intellettiva che viene condotto uno studio così a lungo termine (6 mesi più 2 di follow-up), richiesto dall'Agenzia Europea per i Medicinali per valutare l'efficacia sull'autonomia funzionale”.