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Covid-19: nel DNA le risposte?

L’infezione da Sars-CoV-2 colpisce in modo diverso uomini e donne, giovani e anziani, e non solo. Non tutte le persone che contraggono il virus si ammalano. Tra chi manifesta sintomi, gli anziani sembrano avere le complicazioni maggiori, specie se affetti da patologie pregresse. Nonostante ciò, non sono mancati pazienti relativamente giovani e in salute che non hanno superato la malattia. E ancora, ci sono soggetti che guariscono subito e altri dopo molto tempo. Non è ancora noto perché ciò accada e scienziati di tutto il mondo stanno cercando di trovare delle risposte interrogando il genoma umano e virale.

A livello internazionale molti gruppi di ricerca si stanno muovendo in questa direzione, nella convinzione che i fattori genetici possano influenzare la progressione individuale della malattia. Alla University of Helsinki, per citare un esempio, Andrea Ganna, specializzato in statistica genetica ed epidemiologia, ha avviato con il suo gruppo un progetto di collaborazione internazionale, Covid-19 Host Genetics Initiative, per identificare le varianti genetiche che potrebbero influenzare la suscettibilità a Covid-19 e la gravità della malattia. I risultati vengono condivisi con tutta la comunità scientifica. Ganna e i suoi colleghi hanno chiesto a biobanche, ospedali e istituti di ricerca di tutto il mondo di fornire i dati ottenuti dai campioni di DNA di pazienti affetti da coronavirus. Al programma hanno già aderito molte  istituzioni a livello internazionale, tra cui anche enti italiani, dall’università di Modena e Reggio Emilia, all’ateneo di Ferrara all'università di Siena: qui, per esempio, un gruppo di ricercatori, coordinati dalla genetista Alessandra Ranieri, sta raccogliendo campioni da 11 ospedali del nord.

Per rimanere nel nostro Paese, all’università di Roma “Tor Vergata”, il genetista Giuseppe Novelli sta coordinando invece il progetto Gefacovid (l’acronimo Gefa deriva da GEnetic FActors). Si tratta di un consorzio internazionale che comprende 29 partecipanti tra accademie (Università di Padova, Brescia, Torino, Trieste, Essex, Essen, Madrid, Monaco, Maastricht, Isfahan), istituzioni (in Italia l’Istituto Spallanzani e l’Istituto Superiore di Sanità), fondazioni e aziende.

In questo contesto si colloca anche lo studio che Andrea Crisanti e il suo gruppo stanno conducendo a Vo’, che prevede di sequenziare il genoma di ogni singolo abitante del paese. Lo scopo del consorzio Gefacovid è di esaminare i polimorfismi genetici e i meccanismi patogenetici del virus, i dati genomici, metabolomici, epidemiologici e clinici per identificare i biomarcatori che conferiscono ai soggetti una particolare suscettibilità all’infezione, aumentando il rischio di complicazioni potenzialmente letali.  

È difficile, ovviamente, prevedere quali saranno i risultati di tutti questi studi. Si parte tuttavia da alcune ipotesi. C’è chi sostiene, per esempio, che possa essere coinvolto il gene che codifica per le proteine di superficie Ace2, di cui il virus si serve per entrare nelle cellule delle vie aeree: le variazioni del gene Ace2 che alterano il recettore, infatti, potrebbero facilitare o al contrario rendere più difficile la penetrazione cellulare di Sars-CoV-2. A sostenerlo, tra gli altri, è l'immunologo Philip Murphy del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, che in passato con il suo gruppo ha identificato una mutazione nel gene per la proteina CCR5, che rende alcune persone altamente resistenti all'Hiv. La stessa Ranieri affronta l’argomento in un articolo scientifico pubblicato su medRxiv (non ancora sottoposto a peer review).

Le strade che si stanno percorrendo, però, sono anche altre. Alcuni ricercatori intendono verificare se le differenze nei geni dell’antigene leucocitario umano, che influenzano la risposta del sistema immunitario a virus e batteri, possono influire sulla gravità della malattia. Mentre l’intenzione di altri è di approfondire l’ipotesi avanzata da un team di scienziati cinesi, secondo cui gli individui con gruppo sanguigno 0 sembrerebbero essere protetti dal virus. Del contributo che la genetica può dare in questo momento abbiamo parlato con Giuseppe Novelli.

Guarda l'intervista completa al genetista Giuseppe Novelli dell'università di Roma "Tor Vergata". Montaggio di Elisa Speronello

Nell’infezione da Sars-CoV-2 esistono differenze tra individui, in termini di suscettibilità alla malattia e gravità della stessa, e anche tra nazioni colpite. In molti ritengono che la genetica potrebbe fornire una risposta, tanto che ricercatori in tutto il mondo stanno conducendo studi in questa direzione. Dal suo punto di vista, qual è il contributo che ne potrebbe derivare?

Quando c’è un’infezione si instaura un dialogo stretto tra il genoma del virus, in questo caso l’RNA, e il genoma dell’ospite. E ognuno di noi risponde a un’infezione, a una malattia, a un farmaco in maniera individuale. Per alcuni virus sappiamo già quali geni sono coinvolti in determinate risposte cliniche, come nel caso dell’Hiv, dell’epatite C (Hcv) e dell’epatite B (Hbv). Per Sars-CoV-2 invece, che è un virus nuovo, ancora non ne siamo a conoscenza e capirlo è molto importante: se riuscissimo, infatti, a sapere in anticipo chi è più a rischio di finire in terapia intensiva cambierebbe l’approccio clinico, l’accesso all’ospedale e alla terapia e anche il rischio dei medici di infettarsi.

Studi di questa natura possono influire sullo sviluppo di nuovi farmaci e vaccini?

Sì, perché ci stiamo orientando a scoprire farmaci che agiscano in base alla variabilità individuale. È fondamentale, inoltre, che tutti gli studi clinici di tipo farmacologico siano associati ad analisi genetiche, che noi chiamiamo di farmacogenetica, per capire se il medicinale funzioni o meno sul paziente. Il tocilizumab per esempio, attualmente impiegato nell’infezione da Sars-CoV-2 per bloccare l’eccesso di interleuchina 6, è un farmaco studiato in origine per l’artrite reumatoide e già qualche anno fa si era visto che alcuni individui rispondevano al trattamento e altri no. È importante capire chi sono i cosiddetti “responders”.

L’analisi genetica cosa può dirci sulla risposta immunitaria dei soggetti?

Anche in questo caso molto. La risposta immunitaria innata per esempio, che costituisce la prima linea di difesa dell’organismo, è mediata da proteine e dunque da geni che le codificano ed è variabile in ognuno di noi. Molti di questi geni sono coinvolti nel sistema degli antigeni leucocitari umani (HLA), proteine che permettono di distinguere le cellule proprie da quelle estranee, e variano molto nella popolazione. È proprio questo il primo gruppo su cui stiamo concentrando la nostra attenzione.  

Secondo alcune ipotesi, le variazioni del gene che codifica per le proteine di superficie Ace2, impiegata dal virus per entrare nelle cellule delle vie aeree, potrebbero facilitare o rendere più difficile l’ingresso del virus. Cosa ne pensa?

Questo è vero. Basti pensare all’Hiv: alcune persone nella popolazione possedevano un “portone d’ingresso” (il recettore usato dal virus per penetrare nella cellula, ndr) molto più grande di altre, tanto che il virus riusciva a entrare molto facilmente; in altre invece il portone era chiuso e il virus doveva trovare altre strade. Lo stesso potrebbe accadere anche nel caso di Sars-CoV-2.

Lei in particolare coordina un consorzio di ricerca internazionale, Gefacovid, quali sono gli obiettivi dello studio?

Il primo obiettivo è capire quale sia la base della variabilità genetica in base alla variabilità clinica. Tra i pazienti più gravi, che globalmente sono circa il 2-3%, ci aspettiamo che esista una variante genetica che in qualche modo spiega perché un giovane di 40 anni finisce in terapia intensiva e invece un signore di 90 anni sta bene, sebbene infettati dallo stesso virus. In secondo luogo andremo a esaminare la risposta ai farmaci, in base a ciò che definiamo un profilo genetico di rischio specifico. Distingueremo, in un apposito database, quali soggetti rispondano o non rispondano ai medicinali che oggi possediamo o a quelli che stiamo cercando.

Al consorzio Gefacovid partecipano i colleghi dell’università di Padova, in particolare il gruppo di Andrea Crisanti che si occupa di Vo’ Euganeo e quello dei veterinari (coordinato da Massimo Castagnaro ndr) che stanno studiando l’infezione da Sars-CoV2 negli animali domestici, come il gatto e il cane. Anche attraverso la trasmissione dell’infezione negli animali domestici, infatti, potremmo trarre informazioni importanti. Ci sono poi colleghi cinesi, iraniani ed europei: trattandosi di 29 gruppi diversi, è chiaro che la mole di dati che pensiamo di acquisire potrà dare risultati significativi per la prevenzione di questo virus e le case farmaceutiche che stanno sviluppando medicinali avranno a disposizione una bancadati, anzi biobanca, per questi studi.

Le biobanche in questo studio hanno un ruolo?

Le biobanche hanno un ruolo importante, senza non si fa ricerca, sono fondamentali. Raccogliere il materiale biologico serve non solo oggi per capire, ma anche in futuro, perché, se non si possiedono le cellule per cercare di spiegare come entri il virus e come esca, non si potrebbe formulare alcuna ipotesi.

Si pensi ai vaccini o agli anticorpi monoclonali che saranno i primi farmaci a poter essere sviluppati: è necessario possedere il siero dei pazienti con cui testare gli anticorpi o i vaccini che si intendono studiare, per capire come le persone rispondono (in modo diverso) al trattamento. Le biobanche in questo senso costituiscono una grande ricchezza per trovare i farmaci giusti anche perché, dal mio punto di vista, non avremo un solo modello di vaccino o un solo medicinale ma probabilmente ci sarà la necessità di avere a disposizione più medicinali e più vaccini perché il virus muta.

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