Ricercatrice al lavoro al dipartimento di Medicina molecolare dell'università di Padova. Foto: Barbara Paknazar

Lo studio è stato pubblicato pochi giorni fa su Nature Microbiology: un gruppo di ricerca internazionale ha individuato il modo in cui il virus della febbre emorragica Crimea-Congo riesce a infettare l’organismo. Gli scienziati, in particolare, hanno scoperto che il recettore delle lipoproteine a bassa densità (Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR) costituisce la principale porta d’ingresso dell’agente patogeno nelle cellule del nostro organismo. 

Si tratta di un risultato particolarmente significativo, se si considera che il virus ha iniziato a circolare in territori precedentemente non interessati e che può provocare una malattia con sintomi importanti e un tasso di mortalità che raggiunge il 40%.  Ad oggi non esistono terapie o vaccini per il trattamento e la prevenzione, e anche le conoscenze sulla biologia del virus e sugli aspetti patogenetici sono ancora molto scarse. Non a caso l’Organizzazione mondiale della Sanità ha inserito la febbre emorragica Crimea-Congo nell’elenco delle patologie infettive con il più alto potenziale epidemico e pandemico e di importanza prioritaria per la ricerca e lo sviluppo di farmaci e vaccini.  “La scoperta – osserva Cristiano Salata, professore di microbiologia e virologia del dipartimento di Medicina molecolare dell’università di Padova che ha partecipato allo studio con il suo gruppo –, ha la potenzialità per cambiare le strategie di contrasto di questa febbre emorragica: conoscendo il modo in cui il virus si introduce nella cellula, potremo scoprire come disattivare il meccanismo”.

La patologia

La febbre emorragica Crimea-Congo è la seconda febbre emorragica più diffusa dopo la dengue, l’agente patogeno è un arbovirus della famiglia Nairoviridae. La patologia viene trasmessa dalle zecche del genere Hyalomma, che fungono da serbatoio e infestano sia mammiferi e uccelli selvatici, sia capi di bestiame. Il contagio da uomo a uomo invece può avvenire a seguito di stretto contatto con sangue, secrezioni o altri fluidi corporei di persone infette. Negli ospedali, poi, una sterilizzazione impropria delle attrezzature mediche e la contaminazione delle forniture mediche può favorire la trasmissione dell’infezione.

La durata del periodo di incubazione dipende dal modo in cui si acquisisce il virus: va da uno a tre giorni, fino a un massimo di nove, se si contrae l’infezione da morso di zecca; solitamente di cinque, sei giorni fino a un massimo di 13, in seguito al contatto con sangue o tessuti infetti. È stata riscontrata una prevalenza di casi lievi o asintomatici, ma i quadri clinici più severi possono portare al decesso nella seconda settimana di malattia. 

L’esordio dei sintomi è improvviso e caratterizzato dalla comparsa di febbre, dolore muscolare, vertigini, mal di schiena, mal di testa, fotofobia. Nella fase iniziale possono insorgere anche nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e mal di gola, sbalzi d’umore e confusione. In seguito si possono manifestare tachicardia, ingrossamento del fegato e dei linfonodi e rash petecchiale (eruzioni cutanee causate da una piccola emorragia). Le petecchie possono poi lasciare il posto a eruzioni più estese, dette ecchimosi, e a emorragie diffuse. Nei casi gravi, dopo il quinto giorno il paziente può andare incontro a insufficienza epatica, renale e polmonare.

Il virus inizia a circolare su nuovi territori

Il virus oggi è endemico in alcuni Paesi dell’Africa, dell’Asia e del Medio Oriente, ma circola anche in tutta l’Europa orientale e nella zona balcanica. “Nel continente europeo – osserva Cristiano Salata – la Turchia è il Paese in cui si registra il maggior numero di casi, ma l’agente patogeno è presente anche in Bulgaria e altri Stati limitrofi. Negli ultimi anni sono emerse evidenze di diffusione del virus nell'Europa occidentale. E’ presente per esempio nelle zecche in Spagna: qui da circa un decennio si verificano uno, due casi all’anno, talvolta mortali. Due articoli molto recenti riportano la presenza dell’agente patogeno anche nelle zecche nel sud della Francia e in Corsica”. 

In Italia non sono ancora stati registrati casi di contagio nell’uomo, ma il nostro è considerato un Paese a medio rischio di introduzione della malattia. “Uno studio condotto sui bovini transumanti in Basilicata ha rilevato la presenza di anticorpi contro il virus, quindi è possibile che in maniera critica stia già circolando in Italia, perlomeno in alcune regioni”. Proprio per questo nell’ambito del consorzio Inf-Act a cui l’università di Padova partecipa, il gruppo di ricerca di Salata e quello di Domenico Otranto dell’università di Bari stanno monitorando la presenza del virus in Basilicata. Con il supporto della rete degli Istituti zooprofilattici, inoltre, l’attività di monitoraggio si è estesa anche nel Nord-Est dell’Italia, al Centro e nelle Isole. “Con i cambiamenti climatici stiamo osservando l'espansione di alcune specie di zecche che in precedenza non erano presenti in numerosi territori, anche a livello europeo in latitudini o altitudini prima non interessate”.

Lavoro di ricerca al dipartimento di Medicina molecolare dell'università di Padova. Foto: Barbara Paknazar

La scoperta e le sue ricadute

Nonostante la febbre emorragica Crimea-Congo sia nota da molti anni, oggi si sa molto poco sugli aspetti di patogenesi, perché il virus viene manipolato in laboratori di biosicurezza di livello 4 poco presenti sul territorio: Salata spiega che si tratta di strutture estremamente costose che pongono vincoli importanti dal punto di vista dell'operatività sperimentale. “Sebbene l'Unione Europea abbia finanziato numerosi progetti negli ultimi 5-10 anni per sviluppare vaccini, siamo ancora lontani da un risultato di questo tipo e anche gli studi sui farmaci sono molto pochi. È importante investire nella ricerca sulla biologia del virus e sugli aspetti patogenetici, anche per sviluppare nuovi approcci di controllo”.

Il lavoro condotto dal gruppo di ricerca internazionale risponde proprio a queste necessità, partendo da alcune considerazioni. Una delle fasi principali del ciclo di infezione è l'ingresso del virus nelle cellule, che può costituire un bersaglio terapeutico. Per l’agente patogeno della febbre Crimea-Congo, le informazioni fino ad oggi erano molto scarse. “Il lavoro che abbiamo svolto è frutto della collaborazione di molti gruppi di ricerca a livello internazionale, dall'Europa agli Stati Uniti: ognuno ha contribuito per le proprie competenze, dallo screening per la scoperta di recettori alla loro caratterizzazione funzionale”. Il gruppo di Salata in particolare, in stretta collaborazione con i ricercatori dell’università di Vienna e il Karolinska Institute di Stoccolma, ha lavorato alla fase iniziale del progetto, cioè allo screening genomico, che ha permesso di indentificare il recettore LDLR. Grazie poi alle ricerche svolte dai centri partner è stato dimostrato che il recettore individuato interagisce con le glicoproteine del virus, che è essenziale per l'infezione di diversi tipi cellulari coinvolti nella patologia, e che protegge i topi con una mutazione per questo recettore dall'infezione.

Conoscere il recettore significa sapere quali sono le cellule che potenzialmente possono essere infettate, e dunque quali sono i target cellulari dell'infezione. “Questo – conclude Cristiano Salata – consente di applicare tutte le metodologie ad oggi disponibili per sviluppare molecole che interferiscano sull'interazione tra le glicoproteine del virus e il recettore così da impedire l’infezione. Nel nostro laboratorio, stiamo già   effettuando un programma di screening su alcuni farmaci già noti, allo scopo di individuare potenziali inibitori dell'ingresso virale utili a una possibile sperimentazione su modello animale”.