Nelle scorse settimane sono stati pubblicati su Nature i risultati della seconda fase dello Human Microbiome Project, uno studio avviato una decina di anni fa per caratterizzare il microbioma umano anche in relazione allo stato di salute e di malattia dell’uomo. In questa seconda parte del progetto (Integrative Human Microbiome), gli scienziati si sono concentrati sui cambiamenti nel microbioma e sull’ospite in tre condizioni: gravidanza e parto pretermine, malattie infiammatorie intestinali e fattori di stress che colpiscono le persone con prediabete. E le indagini iniziano a chiarire i meccanismi di interazione tra ospite e microbioma.
Dell’argomento abbiamo parlato con Vincenzo di Marzo, che copre la cattedra di eccellenza per la ricerca in Canada per svolgere studi sull’asse “endocannabinoidoma-microbioma nella salute metabolica” all’università Laval di Quebec.
Professore, qual è l’importanza degli studi condotti nella seconda fase dello Human Microbiome Project?
Mentre la prima fase dello Human Microbiome Project si proponeva un’analisi generalizzata di tutte le specie di microorganismi che popolano parti più o meno esposte del nostro corpo (tutto il tratto gastrointestinale, la pelle, le vie respiratorie, la bocca, gli organi genitali, ecc.) in individui generalmente sani, nella seconda fase si è voluto giustamente capire se e come la composizione dei vari microbioti identificata nella fase 1, cambiasse durante condizioni patologiche, in modo da comprendere se eventuali variazioni fossero in parte responsabili o dei sintomi o del decorso di alcune patologie, come quelle da lei citate nella domanda. Questi studi sono molto importanti: infatti, se si riesce a identificare variazioni patologiche nei microbioti, si possono anche identificare specie o ceppi di batteri, lieviti, virus che sono in parte responsabili, sia attraverso molecole che essi producono (metaboliti, proteine, ecc), sia mediante modificazioni patologiche che essi inducono nelle cellule dell’ospite, delle corrispondenti malattie, e quindi sviluppare nuove terapie.
Lita Proctor in un recente articolo su Nature ritiene che sia stata data troppa importanza alla catalogazione del microbioma e troppo poca alle interazioni che esistono tra i microbi e con l’ospite. Cosa ne pensa?
Sono pienamente d’accordo. La catalogazione dei microbioti è stata al centro della fase 1 dello Human Microbiome Project. Era una fase necessaria e propedeutica alla seconda fase, che anch’essa, da sola, non può fornire molte risposte. Tra l’altro questi studi sono limitati dal fatto che non esiste (e forse non può esistere) un consenso su quale sia un microbiota “sano”, il che rende difficile identificare i microbioti “malati”. Ad ogni modo, se i microbioti che vivono con noi svolgono ruoli fisiologici, e quindi, quando alterati da fattori esterni (diete, fattori climatici, inquinamento, sbalzi nello stile di vita, farmaci, patologie non direttamente correlate ai microbioti, ecc.), contribuiscono alle patologie, lo fanno attraverso una comunicazione "d’insieme" (cioè non affidate ad una sola specie) con le cellule ospite, che conseguentemente si comportano in maniera ottimale o "difettosa". Tali comunicazioni sono bidirezionali, e quindi una loro alterazione dovuta al microbiota può influenzare ulteriormente quest’ultimo, generando un circolo vizioso. E’ di fondamentale importanza investigare le comunicazioni tra cellule ospite e microbioti, visti come un ecosistema piuttosto che come singole specie, da un punto di vista biomolecolare.
Dal suo punto di vista su cosa dovrebbe insistere la ricerca ora?
Le tre condizioni patologiche di cui sopra (gravidanza e parto pretermine, malattie infiammatorie intestinali e fattori di stress che colpiscono le persone con prediabete) sono quindi associate a variazioni complesse nei microbioti corrispondenti (vaginale, nel primo caso, e intestinale negli altri due casi), a livello sia di composizione percentuale delle varie specie di microorganismi che, conseguentemente, del profilo metabolomico che esse esprimono. Questi dati sicuramente sono già importanti di per sé, perché possono portare a individuare biomarcatori molecolari che facilitino la diagnosi di queste malattie, contribuendo potenzialmente a prevenirle. Tali studi sono però di natura correlativa, ed è necessario ora stabilire delle relazioni di causa-effetto tra le variazioni osservate nei microbioti e le patologie, in modo da comprenderle a livello molecolare e sviluppare nuove terapie.
Quando si potrà parlare di applicazioni cliniche?
Presto. Già oggi si sperimenta il trasferimento di microbiota fecale da volontari sani per trattare malattie quali le infezioni potenzialmente letali da Clostridium difficile antibiotico-resistente, malattie infiammatorie del colon, l’obesità e diabete di tipo 2, e perfino l’autismo, tra gli altri. I risultati a breve termine sono incoraggianti, ma bisogna ancora capire a quale meccanismo molecolare essi siano dovuti, e se sono sostenibili nel tempo in maniera sicura. L’aver caratterizzato da un punto di vista molecolare le alterazioni di alcuni microbioti in condizioni patologiche porterà presto ad identificare quegli insiemi di specie, e quindi quei metabolomi microbici, che, perché presenti o in difetto o in eccesso, sono responsabili di alterazioni patologiche nelle cellule ospite e, a partire da queste informazioni, sviluppare anche nuovi farmaci o probiotici. È il caso di Akkermansia muciniphila, che, assieme ad altri batteri intestinali, diventa minoritaria in condizioni di insulino-resistenza, e potrebbe quindi costituire, come tale o attraverso le molecole specifiche che essa e altri batteri con ruolo simile producono, la base per nuove terapie farmacologiche e nutrizionali per il diabete di tipo 2.
Si sta sperimentando il trasferimento di microbiota fecale anche per trattare patologie come l’autismo?
Sì certo. Sull’argomento sono stati pubblicati proprio recentemente due studi molto importanti, nelle riviste scientifiche Cell (Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice) e Nature. Scientific Reports (Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota).
