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In Salute. Resistenza antimicrobica: dalla ricerca allo sviluppo di nuovi farmaci

La resistenza antimicrobica è direttamente responsabile del decesso di quasi 1,3 milioni di persone all'anno nel mondo e nell’Unione Europea più di 35.000 individui ogni anno muoiono a causa di infezioni da batteri resistenti agli antimicrobici. Se non si interviene, si prevede che la mortalità annua sarà destinata a crescere e, secondo alcune stime, potrebbe costare fino a 3,4 trilioni di dollari all'economia mondiale entro il 2030. A ciò si aggiunga che il suo impatto potrebbe essere aggravato anche da urgenze di altro tipo, come i cambiamenti climatici, le migrazioni, i conflitti e l’urbanizzazione. Se la sorveglianza, la prevenzione e il corretto uso degli antimicrobici esistenti sono misure fondamentali per far fronte al problema, è altrettanto necessario identificare nuove molecole per trattare infezioni da microrganismi resistenti e nuovi metodi per valorizzare le molecole esistenti da tempo e rinnovarne l’efficacia anche attraverso l’innovazione biotecnologica. Abbiamo approfondito l’argomento con Stefania Stefani,  presidente della Società italiana di microbiologia e professoressa di microbiologia e microbiologia clinica all’università di Catania. 

I batteri più pericolosi per la salute dell’essere umano

Per guidare la ricerca e lo sviluppo di nuovi antimicrobici a livello mondiale, nel 2017 l’Organizzazione mondiale della Sanità ha stilato una lista delle 12 famiglie di batteri più pericolosi per la salute, classificandoli in tre livelli di priorità: critica, elevata e media. La categoria a più alta priorità comprende Acinetobacter, Pseudomonas e vari componenti della famiglia delle Enterobacteriaceae (tra cui Klebsiella, Escherichia coli, Serratia e Proteus). La lista è stata aggiornata nel 2023 e la pubblicazione è in arrivo a breve. 

“I microrganismi su cui si sta concentrando l’attenzione sono in particolare quelli resistenti ad almeno quattro famiglie antibiotiche diverse. Ce ne sono molti, soprattutto tra i batteri gram-negativi, quindi l'attenzione è focalizzata soprattutto sugli agenti patogeni che l’Organizzazione mondiale della sanità ha indicato come prioritari: tra questi, oltre ad Acinetobacter Baumannii, anche Klebsiella Pneumoniae ed Escherichia Coli. I primi due microrganismi sono particolarmente diffusi negli ospedali, ma il terzo causa infezioni che possono essere severe anche in comunità, specie nei Paesi in via di sviluppo. La mortalità pediatrica o neonatale per batteriemie o sepsi da Escherichia coli è ancora significativa. È un microrganismo che ha impatto sulla salute umana e che ha acquisito molti meccanismi di resistenza. Ci si sta concentrando anche su un gruppo di batteri gram-positivi, non ultimo lo stafilococco aureo che in Italia causa infezioni con un’incidenza particolarmente importante”. 

L’Oms inoltre nel 2022 ha stilato anche un rapporto con il primo elenco di patogeni fungini considerati pericolosi per la salute umana e prioritari nello sviluppo di nuovi farmaci.

Intervista completa a Stefania Stefani, presidente Società italiana di microbiologia. Servizio di Monica Panetto, montaggio di Barbara Paknazar

Indirizzi di ricerca e sviluppo nel mondo

Nel 2015 l'Organizzazione mondiale della Sanità ha lanciato il Global Action Plan on antimicrobial resistance, con l'obiettivo di mitigare la trasmissione di infezioni resistenti anche attraverso lo sviluppo di nuovi antimicrobici. In questa direzione l’Oms e il DNDi (Drugs for Neglected Disease initiative) nel 2016 hanno creato una nuova organizzazione senza scopo di lucro, composta da partner pubblici, privati e no-profit, la Global Antibiotic Research & Development Partnership (Gardp), che si è posta tra i suoi obiettivi quello di sviluppare cinque nuovi trattamenti entro il 2025

Ebbene, ad oggi il cefiderocol, un farmaco per alcune infezioni da Gram-negativi, è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti (Fda) e dall'Agenzia europea per i medicinali (Ema). Il cefepime-taniborbactam è stato sottoposto all'approvazione della Fda da Venatorx Pharmaceuticals ed è previsto che l’ente regolatorio si esprimerà in questi mesi. È stato poi completato uno studio di fase 3 con la zoliflodacina, un potenziale nuovo trattamento orale per la gonorrea. Infine, sono in corso  studi per trattare la sepsi neonatale. 

Ora la Gardp Strategy 2024-2028 si pone come obiettivo quello di sviluppare ulteriori antibiotici contro patogeni Gram-negativi resistenti ai carbapenemi, come Enterobatteri, Acinetobacter e Pseudomonas, che causano infezioni associate all'assistenza sanitaria; contro Enterobatteri resistenti alle cefalosporine di terza generazione, responsabili di sepsi acquisite in comunità e infezioni correlate; e contro patogeni resistenti ai carbapenemi che causano sepsi neonatali. La nuova strategia si muove sulla linea tracciata dalla Global research agenda for antimicrobial resistance in human health che identifica i temi di ricerca con maggiore impatto sulla mitigazione della resistenza antimicrobica nel settore della salute umana. 

Nel complesso nel 2021 erano in fase di sviluppo clinico 77 antibiotici o combinazioni di antibiotici, 27 dei quali studiati per trattare gli agenti patogeni individuati come prioritari dall’Organizzazione mondiale della sanità. Dal 2017 al 2021 però sono stati solo 12 i nuovi antibiotici approvati dalla Fda, dall'Ema o da entrambe, dieci dei quali appartengono a classi esistenti che già riportano meccanismi di resistenza antimicrobica e solo uno (cefiderocol) efficace contro i batteri ritenuti più pericolosi dall’Oms.

Gli obiettivi dell’Italia

In Italia è il Piano nazionale di contrasto all’antibiotico-resistenza 2022-2025, finanziato con 40 milioni di Euro per ciascuno degli anni 2023-2024-2025, a fornire al Paese indicazioni per affrontare l’emergenza, seguendo un approccio One Health. Per quel che riguarda la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci, il documento prevede il disegno, la sintesi e la costruzione di “librerie di molecole” da testare nei confronti di agenti batterici multi-resistenti; e lo sviluppo di nuovi farmaci anche non tradizionali che forniscano alternative di trattamento per i pazienti con infezioni da microbi multifarmaco-resistenti. Il Piano sottolinea l’importanza dell’innovazione tecnologica nel settore e pone come obiettivo lo sviluppo di agenti antimicrobici anche non tradizionali: tra questi, a titolo di esempio, anticorpi monoclonali, batteriofagi, peptidi antimicrobici, inibitori delle resistenze o resistance breakers. Ma indica come possibilità anche la modificazione chimica di antimicrobici esistenti volta a evadere i meccanismi di resistenza o a potenziare l’efficacia del farmaco. Tra le vie indicate anche lo sviluppo di nuovi vaccini contro i batteri resistenti ai farmaci (come Shigella, Stafilococco aureo, Kebsiella pneumoniae, Enterobacteriaceae, Enterococcus faecium etc.), così da prevenire direttamente l’infezione evitando di dover ricorrere agli antibiotici. Se questi sono gli obiettivi, Stefani sottolinea tuttavia che ad oggi non sono ancora stati distribuiti i finanziamenti alle Regioni e questo rende difficile ottenere risultati. 

Nuovi target di ricerca

“La difficoltà nella ricerca e sviluppo di nuovi antimicrobici – osserva la docente – sta nel trovare nuovi target, perché i microrganismi hanno imparato a modificare il loro comportamento, acquisendo resistenze sempre più difficili da superare”. Questo obiettivo tuttavia è raggiungibile, come dimostrano due studi recentemente pubblicati su Nature, coordinati rispettivamente da Karanbir S. Pahil della Harvard University e da Claudia Zampaloni della Roche Pharma Research and Early Development, che descrivono una nuova classe di candidati farmaci per il trattamento delle infezioni da Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi. 

I batteri Gram-negativi come quello in questione sono difficili da uccidere, perché la loro membrana citoplasmatica interna è circondata da una membrana esterna che contiene liposaccaridi e blocca l'ingresso della maggior parte degli antibiotici. Il mantenimento dell'integrità della membrana esterna è essenziale per la vitalità delle cellule batteriche. Ebbene, gli scienziati hanno identificato una famiglia di peptidi macrociclici capaci di bloccare il trasporto del lipopolisaccaride batterico dalla membrana interna alla sua destinazione sulla membrana esterna, inibendo il complesso LptB2FGC. 

Uno di questi peptidi macrociclici, chiamato zosurabalpin,  è stato in grado di uccidere diversi ceppi resistenti di Acinetobacter baumannii in coltura e nei topi; ora è in fase di sperimentazione clinica, sebbene sia ancora lontano dall'essere approvato per l'uso sui pazienti. Stefani sottolinea che la strada dalla ricerca in vitro all’applicazione clinica non è priva di ostacoli. “Le varie fasi di sviluppo che portano un farmaco ad essere utilizzato sul paziente sono non solo lunghe ma anche molto costose”. 

Strategie alternative 

“Oltre allo sviluppo di nuovi farmaci, si possono valutare anche nuove strategie terapeutiche, come la adjuvant teraphy”. Si tratta di composti non antibiotici, chiamati coadiuvanti antibiotici, che possono essere utilizzati in combinazione con i farmaci obsoleti per migliorare il regime terapeutico. La docente spiega per esempio che ci sono evidenze sull’utilità dei fagi (virus che infettano i batteri e li portano a lisi cellulare) utilizzati in associazione a un antibiotico per potenziarne l’efficacia.  

Proprio questa, per esempio, è una delle linee di ricerca del progetto nazionale Inf-Act, che coinvolge 25 enti pubblici e privati coordinati dall’università di Pavia. Il programma è stato finanziato con circa 115 milioni di euro nell'ambito del Piano nazionale di ripresa e resilienza e l’obiettivo è quello di affrontare il problema di possibili epidemie adottando un approccio One Health, secondo cui la salute umana è strettamente correlata a quella del pianeta, di piante e animali. Uno dei “nodi di ricerca” del progetto, di cui Stefani e Pierluigi Viale dell’università di Bologna sono i coordinatori, riguarda espressamente le malattie causate da batteri e funghi resistenti a molteplici antibiotici, con particolare attenzione ai meccanismi molecolari di multi-resistenza. Ciò a cui stanno lavorando i ricercatori è anche lo sviluppo di metodi alternativi per combattere l’antimicrobico-resistenza.

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