In Salute. Trapianti d'organo: le frontiere della ricerca

Sebbene l’Italia risulti sempre ai primi posti per donazioni d’organo in Europa, le liste di attesa per chi necessita di trapianto sono ancora molto lunghe. Secondo i dati del Centro Nazionale Trapianti nel 2025 le donazioni sono state 2.164, cioè il 3,2% in più rispetto al 2024, e questo ha consentito di realizzare 4.697 trapianti, con un aumento dell’1,2% rispetto all’anno precedente. Il bilancio dunque è positivo, ma non sufficiente a rispondere alle necessità di ogni paziente. Per questa ragione la ricerca scientifica sta esplorando diverse direzioni: l’obiettivo è rispondere alla carenza di organi con nuove soluzioni, per garantire maggiori possibilità di cura. 

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Intervenire sugli organi fuori dal corpo

Uno dei settori di ricerca emergenti nel campo dei trapianti è la medicina d’organo, destinata potenzialmente ad aprire nuove prospettive terapeutiche. Ne è convinto Umberto Cillo, direttore dell’unità operativa complessa di Chirurgia epatobiliopancreatica e dei trapianti di fegato dell’Azienda Ospedale-Università di Padova, che ne ha parlato nei giorni scorsi nel corso dell’incontro dal titolo Oltre i limiti della chirurgia. Il caso clinico che ridefinisce la trapiantologia epatica.  Il titolo dell’evento, organizzato da studenti e studentesse dell’ateneo, fa evidente riferimento al traguardo raggiunto da Cillo e dalla sua équipe nel 2024: quell’anno un fegato espiantato è stato mantenuto vivo fuori dal corpo per 17 giorni utilizzando una macchina da perfusione normotermica, che ha fornito all’organo l’ossigeno e il nutrimento necessari. Sono tre in tutto il mondo i gruppi di ricerca che lavorano in questa direzione: oltre a Padova, quello coordinato da Pierre-Alain Clavien all’Università di Zurigo e da Carlo Pulitano dell’Università di Sidney. Fino al 2024, però, un organo non era mai rimasto espiantato così a lungo.

“Si tratta di una nuova frontiera della medicina –  ha dichiarato Cillo a Il Bo Live a margine della conferenza –. Non è più la medicina del corpo, ma degli organi isolati, perfusi in maniera fisiologica e tenuti per molto tempo fuori dall’organismo, per migliorarne le caratteristiche e produrre terapia genica. Ciò significa, per esempio, modificare geneticamente l’organo per renderlo invisibile al sistema immunitario del ricevente, e risolvere in questo modo il problema del rigetto”. 

Ma le potenziali vie da percorrere sono anche altre, secondo il docente: “Organi isolati e perfusi fuori dal corpo potrebbero essere utilizzati come piattaforme di drug testing. È quello che facciamo, per esempio, nei grandi tumori metastatici del fegato”. La rigenerazione dell’organo è un’altra possibilità attualmente in fase di studio: nel caso del fegato, un’ipotesi consiste nel dividere l’organo in due parti e mantenerle in appositi dispositivi per favorirne la rigenerazione: una volta raggiunto un volume e una funzionalità adeguati, le due porzioni potrebbero essere trapiantate in pazienti differenti. Allargando lo sguardo, Cillo cita anche la prospettiva del  “trapianto di mitocondri”. “In cuori gravemente compromessi si sta esplorando la possibilità di trapiantare mitocondri in sistemi isolati e perfusi. I mitocondri, com’è noto, sono gli organelli responsabili della produzione di energia cellulare: l’obiettivo della procedura dunque è ridare forza contrattile al muscolo cardiaco in difficoltà”.

Si tratta evidentemente di medicina di frontiera, e non a caso Umberto Cillo e Federico Rea (chirurgo toracico e trapiantologo polmonare dell’università di Padova deceduto nel 2025) hanno fortemente voluto all'interno del nuovo ospedale di Padova in fase di costruzione uno spazio riservato a una “terapia intensiva degli organi”: qui infermieri e medici gestiranno fegati, cuori e polmoni prima dell'impianto per migliorarne lo stato, prepararli, e personalizzarli in base al ricevente.   

Guardando al futuro della trapiantologia, Cillo propone una riflessione anche sull’accesso alle cure: “I trapianti sono molto complessi, vengono eseguiti solo nei centri e nei paesi meglio attrezzati. Ebbene, oggi la ricerca sta cercando di rendere più equa la distribuzione degli organi nei prossimi anni”. 

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Organi bioingegnerizzati

Continuando la nostra riflessione sui contributi della ricerca scientifica nel settore dei trapianti, non può mancare un cenno all’apporto della bioingegneria. Dell’argomento abbiamo parlato con Laura Iop, professoressa di scienze tecniche mediche e chirurgiche avanzate del Dipartimento di Scienze cardio-toraco-vascolari e sanità pubblica dell’Università di Padova e responsabile del gruppo di Modellazione fisiopatologica e medicina rigenerativa cardiovascolare: “Parlare di organi bioingegnerizzati – spiega  – significa esplorare la frontiera in cui la tecnologia medica incontra la biologia rigenerativa per costruire in laboratorio un tessuto o un organo a partire dalle sue componenti fondamentali. Da un lato c’è la matrice extracellulare, cioè l’impalcatura, lo scaffold, che dà forma e struttura all’organo; dall’altro ci sono le cellule specifiche, che devono essere distribuite con estrema precisione all’interno di questa struttura per garantire la funzione corretta. Per ottenere un organo funzionante, però, non basta assemblare queste componenti: è necessario anche “allenarlo”, cioè sottoporlo a stimoli adeguati. Questo significa applicare condizionamenti di tipo biomeccanico, ma anche di tipo biochimico, per guidare lo sviluppo e la maturazione delle cellule”. La tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte ha segnato una svolta in questo ambito: cellule adulte del paziente — ottenute, per esempio, da un capello o da un semplice prelievo di sangue — possono essere riprogrammate a uno stato primitivo e poi indirizzate a diventare cellule specializzate, come quelle cardiache.

“Questo approccio – sottolinea la docente  – è teoricamente applicabile a tutti i tessuti e organi, ma presenta ancora notevoli sfide. Una delle principali riguarda la matrice extracellulare: si può partire da strutture naturali, ad esempio da organi di donatori deceduti, ma questa è una strada limitata dalla scarsità di organi disponibili. Per questo si guarda con interesse agli organi di origine suina, che sono molto più accessibili e potrebbero provenire da filiere controllate dedicate proprio a questo scopo”. 

L’obiettivo finale sarebbe disporre di una “banca” di organi o tessuti decellularizzati pronti all’uso, personalizzabili per il paziente, con le sue cellule, al momento del bisogno clinico. Tuttavia, il processo è complesso: “Una volta ottenuta la matrice, per esempio attraverso la decellularizzazione di un organo, è necessario ripopolarla con cellule del ricevente, distribuendole correttamente e favorendone la piena vitalità e funzionalità. Su questi aspetti la ricerca è molto attiva, ma siamo ancora lontani dalla possibilità di generare organi completamente equivalenti a quelli naturali. Ed è proprio per questo che, almeno nel breve periodo, lo xenotrapianto potrebbe rappresentare una soluzione più immediata, mentre gli organi bioingegnerizzati restano un obiettivo più a lungo termine”.

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Modelli di malattia in vitro e intelligenza artificiale

Nel corso degli anni, nel laboratorio coordinato da Laura Iop, è stata sviluppata una filiera completa nell’ambito cardiovascolare. “Abbiamo lavorato allo sviluppo di sostituti valvolari, arteriosi e cardiaci che rispondano ai principi della medicina rigenerativa. L’obiettivo è che, una volta impiantati nel paziente, questi sostituti possano diventare veri e propri tessuti oppure organi vitali e funzionali, migliorando non solo le condizioni cliniche nell’immediato, ma anche la qualità e l’aspettativa di vita. Questo è particolarmente rilevante se si considera che i pazienti che arrivano al trapianto sono spesso in condizioni molto gravi, con un’aspettativa di vita limitata”.

La docente sottolinea che oggi, nonostante la strada per arrivare a veri e propri organi bioingegnerizzati sia ancora lunga, le tecniche di ingegneria tissutale e medicina rigenerativa hanno già un’applicazione molto concreta, e cioè la creazione di modelli di malattia in vitro. “In pratica, possiamo produrre in laboratorio tessuti patologici bioingegnerizzati per studiare i meccanismi delle malattie e testare farmaci in modo mirato e personalizzato. Partendo dalle cellule del singolo paziente, possiamo riprodurre in laboratorio la sua patologia — sia genetica sia acquisita — e osservarne lo sviluppo. Questo è particolarmente utile perché molte malattie non sono ancora completamente comprese. Inoltre, permette di testare farmaci, anche già esistenti, per valutarne possibili nuovi utilizzi. Un grande vantaggio è che si lavora direttamente su modelli umani, superando uno dei limiti principali della sperimentazione animale, cioè la difficoltà di trasferire i risultati in clinica”. 

Si tratta di tecnologie che sono diventate realtà con la scoperta delle cellule staminali pluripotenti indotte. Inizialmente sono state applicate soprattutto alle malattie genetiche, ma oggi si stanno estendendo anche allo studio delle patologie acquisite. “Negli ultimi anni la regolamentazione europea si è fatta sempre più stringente nella sperimentazione animale: sono stati introdotti nuovi vincoli, ulteriormente rafforzati da politiche orientate alla tutela della biodiversità e alla riduzione dell’uso degli animali nella ricerca. In questo contesto, hanno suscitato sempre più interesse le cosiddette NAM (New Approach Methodologies), tra cui i modelli umani in vitro di malattia, che mirano a sostituire i modelli animali tradizionali.”

Continua Laura Iop: “A questo si aggiunge un altro sviluppo importante, su cui la Commissione Europea sta investendo molto: l’integrazione con modelli predittivi di intelligenza artificiale, in particolare la cosiddetta Generative AI. L’obiettivo è utilizzare i dati ottenuti sia dai modelli animali sia da quelli in vitro con cellule umane per costruire modelli sempre più accurati dei tessuti e degli organi del nostro corpo, fino a ridurre — e in prospettiva sostituire — la sperimentazione animale”.  

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Xenotrapianto: una prospettiva per il futuro, ma il presente restano le donazioni

Xenotrapianto

La medicina rigenerativa sta esplorando anche altre direzioni, tra cui lo xenotrapianto, cioè l’impiego di organi (ma anche cellule o tessuti) di animali geneticamente modificati per il trapianto negli esseri umani. Sul tema ci siamo soffermate in precedenza con Emanuele Cozzi, uno dei massimi esperti del settore, direttore dell’Unità Operativa Semplice Dipartimentale di Immunologia dei Trapianti dell’Azienda Ospedale-Università di Padova. “Gli studi sullo xenotrapianto –  raccontava Cozzi nel corso di una lunga intervista a Il Bo Live che riproponiamo – risalgono a parecchio tempo fa. Io stesso ho iniziato a occuparmene 30 anni or sono quando ero in Inghilterra”. Il docente in quell’occasione spiegava che il maiale è la specie più adatta alla sperimentazione, perché si riproduce facilmente, ha una velocità di crescita maggiore rispetto a quella di un primate non umano, e offre vantaggi anche dal punto di vista dell’ingegneria genetica. Inoltre, ha caratteristiche anatomiche e fisiologiche compatibili con quelle umane. 

“La disponibilità di maiali transgenici oggi è una realtà – aggiunge Umberto Cillo, a margine del convegno in cui lo abbiamo incontrato –. In Italia peraltro esistono facility e competenze considerate tra le migliori al mondo.  Ritengo che questo sia uno degli scenari che nei prossimi dieci anni vedremo concretizzarsi.  E ciò consentirà di ampliare la disponibilità di organi, offrendo una possibilità anche a molte persone che oggi restano escluse a causa della scarsità di donatori”. 

Nel corso degli anni sono stati compiuti importanti passi avanti nel settore, soprattutto da quando l’editing genomico consente di intervenire sulle incompatibilità di tipo immunologico e fisiologico che il maiale presenta rispetto all’essere umano: si è arrivati a sviluppare animali donatori, in particolare maiali, con un numero molto elevato di modificazioni genetiche, anche fino a diverse decine. 

“I primi tentativi di xenotrapianto  furono immediatamente compromessi dal rigetto – sottolinea Laura Iop, a cui pure abbiamo chiesto un parere su questo argomento –. Da allora  la ricerca si è concentrata proprio su tale aspetto, portando allo sviluppo di maiali ‘umanizzati’, geneticamente modificati per eliminare gli xenoantigeni responsabili del rigetto, e per intervenire anche sui meccanismi della coagulazione, rendendo gli organi più compatibili con l’organismo umano. Un ulteriore progresso significativo riguarda lo sviluppo di maiali con un numero ancora più elevato di modifiche genetiche, fino a circa settanta, tra cui l’inattivazione dei retrovirus endogeni porcini, potenzialmente pericolosi per l’uomo perché potrebbero causare zoonosi. Questo rappresenta un traguardo importante nel percorso verso applicazioni cliniche sempre più sicure ed efficaci”. 

Un articolo scientifico pubblicato a marzo 2026 su Xenotransplantation sottolinea che la xenotrapiantologia è entrata in una nuova fase tra il 2024 e il 2025, trainata da significativi progressi clinici e dall’avvio di studi sull’essere umano formalmente autorizzati. Diversi gruppi di ricerca hanno riportato casi di pazienti vissuti molto più a lungo di quanto fosse mai accaduto con reni di maiale geneticamente modificato.  È il caso per esempio di un paziente del New Hampshire, vissuto per ben 271 giorni con un rene geneticamente modificato di suino. Ma va ricordato anche il primo xenotrapianto al mondo di fegato ausiliario di maiale geneticamente modificato eseguito in Cina lo scorso anno: il paziente, un uomo di 71 anni con cirrosi epatica correlata all'epatite B e carcinoma epatocellulare, è sopravvissuto 171 giorni. 

Nel 2025 negli Stati Uniti sono stati avviati i primi trial clinici di xenotrapianto renale, autorizzati dalla Food and Drug Administration, e gli esiti clinici iniziali sembrano essere incoraggianti. “Questi sviluppi – osservano gli autori del paper su Xenotransplantation – segnano il passaggio della disciplina dalla sperimentazione preclinica e dai singoli casi compassionevoli a una ricerca clinica strutturata e guidata da ipotesi scientifiche”. Ma sottolineano anche che i progressi nel campo dello xenotrapianto hanno intensificato la riflessione sulle sue dimensioni etiche, sociali e regolamentari.