La persistenza degli anticorpi nelle persone che sono già entrate a contatto con il virus SARS-CoV-2 potrebbe avere una durata breve, pari ad appena qualche mese, come accade per i coronavirus del raffreddore. Ad andare in questa direzione è uno studio britannico condotto dal King’s College di Londra secondo cui, a distanza di tre mesi dall’infezione, di 90 ex pazienti che avevano contratto il virus solo il 17% aveva mantenuto inalterata la potenza della risposta immunitaria. Negli altri, invece, il livello di anticorpi era diminuito notevolmente, fino a diventare, in alcuni casi, non più rilevabile. Lo studio è stato pubblicato in preprint e quindi non è ancora stato sottoposto alla revisione paritaria. Va però ricordato che di recente un altro studio, in questo caso già revisionato e poi pubblicato su Nature Medicine, era giunto alle stesse conclusioni dimostrando che gli anticorpi al virus SARS-CoV-2 diminuiscono in modo considerevole dopo appena 2-3 mesi. E nei pazienti in cui l'infezione era rimasta in forma asintomatica le immunoglobuline IgG si erano sviluppate a livelli parecchio inferiori. 

A cohort of asymptomatic patients infected with #SARSCoV2 had significantly lower levels of virus-specific IgG antibodies compared to a cohort of age- and sex-matched symptomatic infected patients. #COVID19 #asymptomatic #coronavirus #CQMU
https://t.co/AKi347tjNw

— Nature Medicine (@NatureMedicine) June 18, 2020

Entrambi gli studi sono stati condotti a partire da un numero non elevato di persone e per questo motivo, oltre al fatto che conosciamo il nuovo coronavirus da troppo poco tempo per avere certezze definitive, è ancora presto per trarre delle conclusioni. Tuttavia l’indicazione che arriva dai dati di queste ricerche è che la possibilità di reinfezione non è da escludere, come sembra essere effettivamente già accaduto ad alcune persone. Inoltre il rapido decadimento della funzione protettiva degli anticorpi potrebbe avere delle conseguenze anche sullo sviluppo di un futuro vaccino. E tra le scoperte che non portano rassicurazioni ci sono anche i risultati di un altro studio, in questo caso una ricerca italiana appena pubblicata sulla rivista BMJ Global Health, finiscono addirittura per ribaltare l’idea che l’immunità derivata dal superamento dell’infezione da SARS-CoV-2 sia protettiva, ipotizzando al contrario non solo che chi si è già ammalato potrebbe in seguito sviluppare nuovamente la malattia, ma anche che esiste il rischio di andare incontro a un decorso più grave. Si tratta di un meccanismo già noto per altri virus e riguarda la possibilità che alcuni anticorpi facilitino l'ingresso del patogeno facendo aprire le cellule dell'organismo umano. 

Considerazioni che vanno però contestualizzate ricordando non solo l'estrema variabilità della risposta immunitaria, che cambia sensibilmente da una persona all'altra sulla base di fattori genetici, fascia di età o presenza di comorbidità, ma anche analizzando la complessità dei meccanismi di immunità. Il rilevamento degli anticorpi specifici nel sangue non è l'unico elemento su cui si basa la possibilità di essere protetti da una successiva reinfezione e recenti studi scientifici sono concordi nel ritenere che il test anticorpale tende a sottovalutare l'immunità in quanto non considera il ruolo delle cellule T e la loro capacità di identificare e distruggere le cellule infette. 

Studies have shown T cell reactivity to SARS-CoV-2 in 20–50% of unexposed individuals. A @NatRevImmunol Comment article discusses the potential implications of these findings for disease severity, herd immunity and vaccine development. https://t.co/MOT5MAayPv pic.twitter.com/cAGJbfrFCr

— Nature Research (@nresearchnews) July 15, 2020

Una conferma a questa ipotesi arriva da uno studio condotto da scienziati della Duke-NUS Medical School, in collaborazione con National University of Singapore (NUS), Yong Loo Lin School of Medicine, Singapore General Hospital (SGH) and National Centre for Infectious Diseases (NCID). Il lavoro è stato recentemente pubblicato su Nature e ha rilevato la presenza di cellule T della memoria contro SARS-CoV-2 in oltre il 50% dei soggetti considerati. Alcune persone che avevano contratto la SARS nel 2003 presentavano a 17 anni di distanza una risposta immunitaria basata sulle T cells, ma anche la metà dei soggetti (19 su 37) che nel corso della loro vita avevano contratto solo i coronavirus del raffreddore manifestavano le cellule T specifiche contro SARS-CoV-2.

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Il primo autore dello studio, lo scienziato italiano Antonio Bertoletti, professore di Emerging Infectious Diseases alla Duke-Nus Medical School di Singapore ha spiegato che la risposta cellulare T è un'importante componente della risposta immunitaria contro Sars-CoV-2 ed è probabilmente quella di più lunga durata. Bertoletti ha ricordato che "diversi tipi di coronavirus hanno sempre circolato tra gli umani" ed è quindi "possibile che un'immunità a virus strettamente correlati possa ridurre la vulnerabilità o alterare la gravità della malattia". 

3) Over 50% of donors with no infection or contact with SARSCoV1/2 harbor expandable T cells cross-reactive to #SARSCoV2 likely induced by contact or infection with other #coronavirus strains
(3/5)

— Bertoletti Lab (@bertoletti_lab) July 15, 2020

A sottolineare il ruolo delle cellule T della memoria è stato anche uno studio svedese, condotto dai ricercatori del Karolinska Institutet e del Karolinska University Hospital e non ancora sottoposto a peer review, secondo cui anche tra le persone che hanno contratto SARS-CoV-2 in forma asintomatica o paucisintomatica si è osservata una risposta robusta a livello di cellule T. Il team guidato da Soo Aleman ha coinvolto 200 persone: alcuni dei volontari erano persone in salute che avevano donato il sangue nel corso del 2019 o nel 2020 quando la pandemia aveva iniziato a diffondersi, mentre altri sono stati rintracciati dal gruppo di persone inizialmente infettate in Svezia, principalmente di ritorno da aree colpite come il nord Italia, e con un decorso della malattia che comprendeva sia casi severi che asintomatici. Tutti i soggetti sono stati testati sia per gli anticorpi specifici che per le cellule T ed è emerso che anche le persone che risultano negative agli anticorpi possono avere una certa immunità. 

Gli stessi ricercatori hanno però sottolineato che occorrono ulteriori analisi per capire se queste cellule T siano in grado di bloccare completamente il virus e proteggere quindi da una seconda esposizione. Inoltre non è ancora chiaro se l'azione delle cellule T sia efficace anche nell'impedire di trasmettere l'infezione ad altre persone. 

Proprio su questi interrogativi si è concentrato un approfondimento su Nature Reviews Immunology firmato da Alessandro Sette e Shane Crotty del La Jolla Institute of Immunology di San Diego. I due scienziati sottolineano che sebbene la reattività delle cellule T contro SARS-CoV-2 sia stata osservata in persone non esposte in forme che possono risultare sorprendenti, l'origine e la rilevanza clinica della reattività rimangono sconosciute. Sarà quindi importante - scrivono gli autori della review - definire le specificità di queste cellule T e valutare la loro associazione con la gravità della malattia COVID-19 e le risposte al vaccino. Alessandro Sette e Shane Crotty fanno inoltre parte di un team di scienziati che in uno studio pubblicato su Cell avevano rilevato una reattività delle cellule T nel 50% dei campioni di sangue di donatore ottenuti negli Stati Uniti tra il 2015 e il 2018, prima che SARS-CoV-2 apparisse nella popolazione umana. La reattività delle cellule T era più alta contro le proteine diverse dalla spike tipica del nuovo coronavirus, ma è stata riscontrata anche contro la proteina spike. 

Abbiamo parlato delle ultime conoscenze scientifiche sulla persistenza degli anticorpi al SARS-CoV-2, ma anche dei meccanismi dell'immunità e del ruolo delle cellule della memoria con la professoressa Antonella Viola, immunologa dell'università di Padova e direttrice scientifica dell'Istituto di ricerca pediatrica Fondazione Città della speranza.

"In realtà - introduce la professoressa Antonella Viola - non ci sono grandissime novità nonostante in questi giorni molti giornali abbiano titolato con toni allarmanti del tipo “ci si può riammalare”, “l’immunità non dura”, “il vaccino non funzionerà”. Quello che è accaduto è che alcuni studi hanno pubblicato dei dati facendo vedere che il titolo anticorpale cala piuttosto velocemente, nel giro di qualche settimana o pochi mesi. Questo ci preoccupa un po’ - prosegue l'immunologa del dipartimento di Scienze biomediche dell'università di Padova - perché i coronavirus si comportano in due modi diversi: quelli che ci causano i raffreddori stagionali sono caratterizzati in effetti da un’immunità molto transiente e quindi il titolo anticorpale dura poche settimane. Invece la protezione per il virus della SARS e della MERS ha una durata più lunga, di almeno un paio di anni. Tutti noi quindi speravamo che anche per SARS-CoV-2 potesse accadere lo stesso ma purtroppo la durata della risposta immunitaria sembra invece essere di circa tre mesi, anche se è presto per dare un termine definitivo". La professoressa Viola chiarisce però che "l’immunità non è solamente il titolo anticorpale ed è anche normale che gli anticorpi in circolo calino perché serve la stimolazione dell’antigene per mantenerne la produzione. Ma se c’è stata la produzione dei linfociti della memoria che possono essere riattivati questo dovrebbe garantire comunque una certa forma di protezione. Adesso occorre appunto capire se questo virus è in grado di stimolare l’accumulo e la produzione di cellule della memoria che rimangono nel tempo e che possono essere riattivate e lo capiremo grazie ad una serie di studi che si stanno compiendo in questo momento". 

"In particolare - sottolinea Antonella Viola - ci sono altri meccanismi di protezione che non passano attraverso gli anticorpi per esempio i linfociti T che mediano una risposta antivirale senza passare per la produzione di anticorpi e ora ci sono dei dati che mostrano che effettivamente nei pazienti si rileva una risposta di questo genere e quindi non dipendente dagli anticorpi. Diciamo quindi che per il momento non dobbiamo preoccuparci troppo perché i dati sembrano dimostrare che le reinfezioni sono rare. Ci possono essere ma sono veramente degli eventi rari e questo dovrebbe significare che un po’ di protezione rimane".

La scoperta della durata limitata degli anticorpi al SARS-CoV-2 ha suscitato preoccupazioni anche nell'ottica dell'efficacia di un futuro vaccino. "Il vaccino - conferma l'immunologa dell'università di Padova - deve essere in grado di sviluppare una risposta o attraverso il mantenimento di anticorpi a lungo nel tempo o tramite la produzione delle cellule della memoria, dei linfociti citotossici che siano in gradi di rimanere vigili all’interno del nostro corpo. Questo è uno dei fattori che dovrà essere valutato: in questo momento ci sono tanti approcci diversi per la produzione di un vaccino al SARS-CoV-2 e il confronto sarà proprio su questi temi, nella valutazione di quale degli approcci si dimostrerà capace di stimolare il nostro sistema immunitario in modo che la protezione venga mantenuta per tempi lunghi".

La possibilità che in caso di successiva nuova esposizione al virus la presenza degli anticorpi finisca per essere un fattore di rischio è un meccanismo apparentemente incoerente ma noto da tempo . "Non è una novità - approfondisce la professoressa Antonella Viola - ed era stato osservato, ad esempio, anche nella SARS. Quello che accade è che gli anticorpi possono sì proteggere e quindi andare a bloccare l’ingresso del virus all’interno delle nostre cellule, ma alcune volte paradossalmente possono facilitare l’entrata del virus permettendogli di introdursi attraverso un meccanismo anticorpo dipendente: la cellula target riconosce l’anticorpo e porta dentro il virus insieme all’anticorpo. O addirittura, in alcuni casi, questi anticorpi possono stimolare il sistema immunitario e produrre quelle citochine che sono dannose per i nostri tessuti e i nostri organi. Esiste una sindrome dovuta a questa facilitazione mediata dagli anticorpi, è qualcosa che si è già visto in altri tipi di infezioni e non possiamo escludere che accada anche con SARS-CoV-2. Però al momento non ci sono dati nuovi forti al riguardo".