“C’è un bisogno senza precedenti di produrre e distribuire un vaccino abbastanza sicuro ed efficace per immunizzare un numero straordinariamente elevato di individui, così da proteggere l'intera comunità globale dalla continua minaccia in termini di morbilità e mortalità che proviene da Sars-CoV -2. […] È necessario più di un approccio vaccinale efficace. La collaborazione sarà essenziale tra le aziende biotecnologiche e farmaceutiche, molte delle quali stanno portando avanti ricerche in questo campo. L'intero percorso di sviluppo di un vaccino efficace per Sars-CoV-2 richiederà che l'industria, il governo e il mondo accademico collaborino in un modo senza precedenti, ognuno con i propri punti di forza”. A scriverlo sono alcuni scienziati statunitensi come Anthony Fauci, direttore dell'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive (Niaid), Larry Corey, del Fred Hutchinson Cancer Research Center, John Mascola, direttore del Centro di ricerca sui vaccini del Niaid, e Francis Collins, direttore dei National Institutes of Health, che in questi giorni su Science sottolineano la necessità di un piano strategico coordinato su più fronti per lo sviluppo di vaccini contro Covid-19.  

Stando ai dati dell’Organizzazione mondiale della Sanità, aggiornati al 15 maggio 2020, sono attualmente 110 i vaccini in fase di studio in tutto il mondo e otto già sottoposti a sperimentazione clinica. I prodotti a cui si sta lavorando, riferisce Ewen Callaway su Nature, sono di quattro tipi, basati ognuno su diverse biotecnologie: i ricercatori stanno valutando vaccini vivi attenuati o inattivati, a vettori virali, con acidi nucleici e a proteina virale. I più ottimisti, tra cui lo stesso Anthony Fauci, ritengono che già a fine anno potremmo averne a disposizione uno, altri più realisti, e tra questi Rino Rappuoli, affermano invece che il tempo richiesto sia almeno di 12-18 mesi.

“The full development pathway for an effective vaccine for #SARSCoV2 will require that industry, government and academia collaborate in unprecedented ways, each adding their individual strengths,” say @NIHDirector and colleagues. https://t.co/AJDe4vojNm #SciMagPolicyForum pic.twitter.com/1mhbaiQvdB

— Science Magazine (@ScienceMagazine) May 17, 2020

Intanto, secondo una notizia giunta nelle ultime ore, la società statunitense Moderna avrebbe annunciato che i primi risultati della sperimentazione sul vaccino in fase di studio sono stati positivi: le persone avrebbero sviluppato anticorpi in modo del tutto simile ai pazienti guariti da Covid-19.

A fronte di questa mobilitazione generale dettata dall’emergenza, i costi di produzione e le spese necessarie a sostenere la distribuzione di vaccini a livello globale sono una questione prioritaria. Proprio per rispondere a queste necessità, l’Unione Europea, nell’ambito di una maratona mondiale di raccolta fondi promossa dall’Organizzazione mondiale della Sanità, ha da poco annunciato di aver ottenuto impegni di finanziamento da tutto il mondo per un valore di 7,4 miliardi di Euro, di cui 1,4 miliardi messi a disposizione dalla Commissione stessa. Scopo dell’iniziativa è raccogliere una cifra tale da garantire la disponibilità universale di vaccini, strumenti diagnostici e terapeutici. L’Italia, da parte sua, ha comunicato il presidente Conte, darà un contributo di dieci milioni di euro all'Oms, per sostenere i Paesi più vulnerabili nella risposta al Covid-19; mezzo milione di euro sarà assegnato al Fondo globale per il meccanismo di risposta al Covid-19; mentre nei prossimi cinque anni sarà garantito un contributo di 120 milioni di euro all'alleanza Gavi per l'immunizzazione globale dal Covid.

Per cercare di capire a che punto siamo con lo sviluppo di vaccini e quali siano i più promettenti, abbiamo rivolto qualche domanda a Saverio Parisi, ordinario di malattie infettive all’università di Padova.

Professore, qualcuno ipotizza che un vaccino per prevenire l’infezione da Sars-CoV-2 potrebbe essere disponibile già negli ultimi mesi dell’anno.  È un’ipotesi plausibile o completamente da scartare?

Nella sperimentazione sull’uomo, dopo un passaggio nel modello animale, che sarebbe utile anche in questo caso, e dopo le indagini sulla tossicità, si deve procedere alla ricerca del giusto dosaggio, con sperimentazione su coorti parallele nelle quali valutare nel tempo l’entità della risposta anticorpale efficace, dopo almeno alcuni mesi (almeno sei). Sottolineo la tossicità, per una infezione nella quale la risposta immunitaria, nelle varie fasce d’età, svolge un ruolo molto importante e non ancora completamente chiarito. Il tutto vale per molti candidati vaccini da testare in parallelo, o a mano a mano che emergono nuovi candidati promettenti.

Poi bisogna passare alla produzione del vaccino su vasta scala. Ipotizzando più progetti vaccinali, non mi pare che si possa pensare a una produzione subito concentrata su un unico prodotto vaccinale; inoltre serviranno quantità tanto massicce da coprire un fabbisogno immediatamente enorme. Quindi credo che prima di arrivare a uno o a più vaccini efficaci e disponibili dovranno passare molti mesi, anche in presenza di facilitazioni autorizzative eccezionali e di un accordo internazionale tra enti statali di controllo e compagnie farmaceutiche che mi pare improbabile. Il bilanciamento tra le differenti esigenze (valutazione della sicurezza in primis, della efficacia nella evocazione di risposta e velocità nell’allestimento su vasta scala) sarà comunque condizionato dall’andamento dell’epidemia. Da pediatra, mi piace sottolineare la grande attenzione rivolta oggi ai vaccini, che non dovrà sottostimare le polemiche dei no-vax, mai sopite, oggetto anche recentemente di una riflessione su Nature.

Attualmente a livello internazionale si sta lavorando a vaccini a vettore virale, con acido nucleico, a proteina virale e a vaccini vivi attenuati o inattivati. Tra questi, quali secondo lei, in termini di costi di produzione e tecnologie, sono più facili da ottenere?

Sono disponibili dati sulla risposta immunitaria efficace verso SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2, ma mancano dati in vivo sulla sua durata e sulla immunità necessaria nei confronti della re-infezione. Gli endpoints degli studi dovranno valutare sia la protezione dalla infezione che una eventuale attenuazione della malattia, ottenuti sia attraverso immunità umorale (anticorpi, più facilmente misurabili) che cellulare, in coorti che prevedano fasce d’età e caratteristiche di popolazione differenti, considerato che il ruolo della genetica non è ancora chiaro. Questo giustifica i diversi approcci metodologici in atto.

Altri aspetti riguardano i tempi di produzione, il trasferimento tecnologico per una eventuale delocalizzazione della manifattura e i costi che i diversi metodi comportano. Basti pensare ai farmaci branded e ai generici, non sempre ottenuti con gli stessi metodi produttivi. Sempre in relazione ai tempi, una risposta umorale si valuta in mesi; una protezione clinica, soprattutto con una circolazione virale auspicabilmente decrescente, si valuterà in tempi molto più lunghi. Poi bisognerà armonizzare i risultati di studi condotti con prodotti, disegni, numerosità campionaria e monitoraggio differenti; questo a livello globale potrà condurre ad approcci non univoci e a dispersione di risorse.

Cosa intende nello specifico?

Pensiamo anche solo alla stabilità del prodotto da distribuire e alla semplicità di somministrazione con l’esempio del vaccino per la poliomielite: il vaccino vivo attenuato, somministrato per via orale, con catena del freddo delicata (stabile a temperatura uguale o inferiore a -20°C per 2 anni tra +2° e +8°C per sei mesi), era accettabile per il vaccinando e di facile e veloce somministrazione e ha permesso di vaccinare miliardi di persone; il vaccino inattivato (sottocute o intramuscolo, +2° - +8°C) evoca risposte e ha costi ed effetti collaterali differenti, un altro panorama adatto a situazioni differenti.

Quali, tra i vaccini in fase di studio, considera più promettenti?

I vaccini con acidi nucleici sono molto promettenti, ma assolutamente nuovi, senza esperienza di grandi numeri e dati sulla efficacia. La tecnologia con proteine ricombinanti è stata utilizzata da anni per altre esperienze di successo, sia in termini di efficacia che di grande produzione (per l’epatite B da trent’anni, più recentemente per il papilloma virus umano e tanti altri) e quindi c’è una esperienza tecnologica e commerciale più facilmente sfruttabile; pone però il problema degli adiuvanti, fonte in passato di difficoltà che ora sarebbe stringente superare. I vettori virali sono una realtà, recentemente verificata con il vaccino per Ebola, approvato definitivamente sei mesi fa. Diverse piattaforme sono già state studiate con alterne fortune. Lo sforzo attuale sembra potere essere rapidamente efficace, ma alcuni passaggi valutativi non risultano comprimibili.

Ad oggi non esistono vaccini per prevenire altri coronavirus, come Sars e Mers. Quali sono le ragioni e perché con Sars-CoV-2 dovremmo essere più fortunati?

Lo stimolo alla produzione di vaccini è, purtroppo, soprattutto politico-economico. Le epidemie da SARS e MERS si sono spente, autolimitandosi, in pochi mesi. Non vi è stato quindi stimolo economico per le compagnie farmaceutiche per giustificare successivamente ricerca ed investimenti, anche se ci sono tentativi pubblicati anche su modello animale. SARS-CoV-2 ha causato una pandemia, che quindi ha interessato anche Paesi dalle grandi disponibilità economiche, ne ha condizionato l’economia e vi ha causato molti morti in brevissimo tempo. Basandoci sulle cifre ufficiali, gli Usa hanno solo ad oggi 85.000 morti, Francia, Regno Unito, Spagna ed Italia ne sommano 120.000; purtroppo ignoriamo l’entità dei casi nei Paesi in via di sviluppo. Tanti malati necessitano di riabilitazione, soprattutto dopo il passaggio in ventilazione assistita.

Sono numeri molto importanti, ben amplificati dai media, non presenti con queste modalità informative in epoche passate. C’è una grande pressione per elaborare, produrre e distribuire un prodotto sicuro ed efficace. Ci sono quindi tutte le condizioni perché la scienza e l’industria si esprimano efficacemente in tempi molto stretti. Non vi è certezza che si avrà una rapida estinzione della circolazione virale, né che non vi sia una ripresa tra qualche mese, in presenza di una persistente circolazione del virus in Paesi meno fortunati ed organizzati del nostro.

Questi numeri giustificano quindi, sia dal punto di vista etico che da quello economico, una ricerca molto seria, veloce e approfondita, quale è quella in atto. Non parlerei quindi di fortuna, ma di determinazione, guidata dal buon senso e supportata dagli investimenti necessari, oltre che dalla convenienza economica. Anche in questa occasione, però, constatiamo come i governi debbano affidarsi, oltre che all’accademia, all’industria, che ha strutture e mentalità adatte all’emergenza. È un modello da ripensare. Ma questa è un’altra storia.

Per altre malattie come la malaria, invece, i vaccini sono solo parzialmente efficaci. Quali sono gli ostacoli in questo caso?

Oltre a fattori storici (descrizione tardiva del ciclo biologico completo degli agenti della malaria, antica interazione tra microrganismi e sistema immunitario che ha influenzato la coevoluzione di parassiti ed ospite), ricordiamo che la malaria è una malattia negletta, che ha solo recentemente avuto l’attenzione dell’industria dei vaccini; la malattia non è endemica negli USA, dove le maggiori industrie di vaccini e la tecnologia sono concentrati; poiché i vaccini preventivi sono meno profittevoli dello sviluppo di farmaci, la ricerca si è focalizzata sugli immuno-terapici. Inoltre mancano i correlati di protezione.

Gli anticorpi che si sviluppano in seguito all’infezione da Sars-CoV-2 che tipo di immunità garantiscono?  Quali sono le conoscenze allo stato attuale?

Come detto, per SARS-CoV-2 mancano dati sulla persistenza degli anticorpi e sulla efficacia verso la re-infezione; per SARS-1 i titoli anticorpali restano misurabili per più di un anno nella maggior parte dei pazienti, e non si può escludere una risposta efficace difronte a un successivo stimolo antigenico anche negli altri pazienti.

SARS-CoV-2 ha una frequenza mutazionale elevata, ma i siti importanti per la neutralizzazione sembrano garantire una stabilità tale da poter lavorare su vaccini efficaci per molti mesi a venire. Ricordiamo però che è un virus nuovo, studiato da meno di cinque mesi, che sta sperimentando una replicazione importantissima, tumultuosa, in molti milioni di persone in tutto il mondo. La sorveglianza virologica delle sue capacità evolutive in termini filogenetici dovrebbe essere molto attenta e diffusa nel territorio, in relazione alla sua patogenicità, alla sua risposta a terapia con antivirali diretti e ai vaccini.