SCIENZA E RICERCA

Un "osservatorio immunologico globale" contro la prossima pandemia?

Un "osservatorio" di campioni di sangue potrebbe fermare la prossima pandemia? Il quesito viene posto da Science e introduce il progetto di un gruppo di esperti di Harvard, Princeton, Wellcome Trust e National Institutes of Health, guidato dall'immunologo ed epidemiologo Michael J. Mina della Harvard School of Public Health. Ciò che viene proposto è un “osservatorio immunologico globale”, attraverso cui monitorare gli agenti patogeni che si diffondono nella popolazione. Attualmente si tratta di un progetto pilota per seguire la diffusione di Covid-19, ma nelle intenzioni vorrebbe costituire la premessa per qualcosa di più esteso.

Gli scienziati propongono di raccogliere campioni di sangue da ogni fonte possibile, in maniera anonima ma geolocalizzata, e di esaminarli grazie a piattaforme basate su microchip (già in commercio), in grado di analizzare centinaia di migliaia di anticorpi distinti in un microlitro di sangue. L’idea di Mina è di attingere, con regolarità, alle banche del sangue, ai centri di raccolta del plasma, allo screening neonatale e di testare inizialmente circa 10.000 campioni al giorno, per salire successivamente a circa 100.000 al giorno solo negli Stati Uniti.

Quando compare una nuova malattia infettiva come Covid-19, dunque, l’osservatorio secondo gli esperti potrebbe seguirne la diffusione. I chip capaci di rilevare gli anticorpi non dovrebbero necessariamente essere aggiornati per scovare l’insorgenza di nuovi patogeni come il Sars-CoV-2. Infatti, ai ricercatori basterebbe rilevare un aumento di anticorpi non specifici che colpiscono un virus già noto, per ipotizzare la presenza di un virus suo “parente”, ancora sconosciuto. Per esempio, quando Sars-CoV-2 ha iniziato a diffondersi nelle città cinesi, come Wuhan, è probabile che con questo tipo di studio sarebbe stato rilevato un aumento di anticorpi aspecifici diretti contro vari tipi di coronavirus. 

Alcuni esprimono opinioni positive in merito. “È un’idea straordinaria ed entusiasmante” – sostiene l’infettivologo William Schaffner, del polo ospedaliero dell’università di Vanderbilt –. È un esempio del pensiero innovativo di cui abbiamo bisogno nella sanità pubblica”. Ma riconosce che “le problematiche logistiche possono essere scoraggianti”. Il Bo Live ha chiesto un parere sull’argomento all’epidemiologa Stefania Salmaso, per molti anni a capo del Centro nazionale di Epidemiologia, sorveglianza e promozione della salute dell'Istituto superiore di Sanità. Siamo partiti da qui per allargare, poi, lo sguardo agli attuali sistemi di sorveglianza, al campionamento sierologico in corso nel nostro Paese, ai focolai segnalati in Italia e nel resto d’Europa e ai nuovi patogeni emergenti.

Cosa pensa della proposta di un “osservatorio immunologico globale”?

Francamente mi riesce molto difficile pensare come questa grande “sieroteca” mondiale possa essere una risposta a dei patogeni emergenti, perché se il patogeno è nuovo, nei sieri raccolti e stoccati, in una banca biologica, non si dovrebbe trovare traccia di anticorpi specifici e quelli aspecifici possono non essere informativi. Le indagini sierologiche su sieri già raccolti servono per andare a rintracciare eventuali cross-reazioni con patogeni analoghi che hanno circolato nel passato, per vedere se la popolazione è veramente suscettibile. In questo momento si stanno eseguendo studi sierologici, perché si intende tracciare la circolazione attuale di Sars-CoV-2, ma se avessimo raccolto banche di sieri degli anni passati a cosa ci sarebbero servite? 

Se stiamo parlando della pandemia in corso e di situazioni analoghe, ci riferiamo all’emergenza di un virus completamente nuovo, in grado di creare una pandemia proprio perché la popolazione è suscettibile, ma se la popolazione è suscettibile, non ha anticorpi.

Le banche biologiche non sono una novità, al mondo ne esistono molte, per lo più per lo studio di patogeni già circolanti, per andare a studiare quando si sono modificati, qual era l’affinità degli anticorpi che già circolavano prima del riconoscimento della malattia. La maggior parte delle banche biologiche sono orientate soprattutto al mantenimento di campioni di biologici raccolti sull’arco di diversi anni per lo studio di malattie cronico-degenerative che hanno lunghi tempi di latenza. Sono i grandi studi di coorte, che hanno in appoggio anche delle banche biologiche.

Va considerato, inoltre, che esistono già reti formali di banche biologiche a livello europeo, e che organizzare una banca biologica è complicatissimo: serve stoccare i campioni biologici, tra cui i sieri, sapendo che devono essere mantenuti in condizioni ottimali.  Se provenienti da studi di coorte ad ogni campione sono associati i dati personali del donatore, la sua storia clinica, le sue esposizioni rilevanti per la salute.  Lo studio di campioni in forma anonima non permette di identificare alcun fattore di rischio se non quello geografico. La creazione di banche biologiche, dunque, è un’attività già molto definita, codificata, che richiede un approccio qualitativo molto rigoroso.  

Piuttosto che avviare una nuova raccolta di campioni biologici, mi sembra importante potenziare e mettere in rete le sieroteche e le banche già presenti in giro per il mondo, ognuno con i propri meccanismi rispondenti a determinati criteri e parametri. Sarebbe molto più facile allora farsi mandare delle aliquote stoccate e fare dei test. C’è da dire però che, nel momento in cui si apre il campione di siero per fare delle valutazioni e dunque si consuma un siero su cui si è investito molto, ci deve essere un’ipotesi molto precisa dietro e un motivo importante, altrimenti la sieroteca va a esaurirsi senza un ritorno di conoscenza.  

È possibile “prevedere” una pandemia?

No. È possibile prevedere che le pandemie accadano? Sì. Sappiamo che si verificano, perché la specie umana è in continuo equilibrio-disequilibrio, in costante contatto con tutte le altre specie animali, perché le infezioni colpiscono molte specie, perché gli agenti patogeni cambiano continuamente ed è possibile che un agente infettante per una specie animale faccia il cosiddetto salto di specie e acquisisca la capacità di infettare la specie umana

Il morbillo è una malattia che interessa solo l’uomo ed è causata da un virus a Rna come Sar-CoV-2 (anche se è una diversa famiglia). Ebbene, il virus che causa questa patologia – la cui eradicazione potrebbe non essere lontana, proprio perché non esistono serbatoi naturali esterni all’uomo – deriva, dopo una trasformazione di migliaia di anni, da quello della peste bovina, dunque da un virus del mondo animale.

L’emergenza, pertanto, può provenire dal mondo animale o dall’evoluzione di virus umani che possono cambiare completamente (come i virus dell’influenza) e diventare un agente patogeno contro il quale non si possiedono difese. È certo dunque che le pandemie, cioè la diffusione estesa a livello mondiale di un nuovo patogeno, possano avere luogo: non si può prevedere quando e da che agente, ma ad esempio l’emergenza di nuovi virus influenzali erano già state previste.  

Di quali strumenti si avvalgono gli attuali sistemi di sorveglianza?

Attualmente la sorveglianza viene condotta attraverso l’identificazione dei casi sintomatici, dei casi clinici. Se vogliamo tracciare la circolazione dell’agente patogeno, un’indagine sierologica ci potrà indicare quante persone sono state infettate anche se al momento della rilevazione non hanno segni o sintomi.  A tale scopo ora in Italia si stanno conducendo diversi studi di sieroepidemiologia, di cui uno nazionale con campionamento rappresentativo della popolazione nazionale effettuato dell’Istat. Questo serve a capire la quota di persone che si sono infettate anche in modo asintomatico, ma che comunque probabilmente erano contagiose, e a calcolare la sottostima che la sola osservazione dei casi clinici può determinare.

Che risultati si attende dai test sierologici che si stanno conducendo in Italia?

Va detto, innanzitutto, che esistono diversi sistemi di laboratorio, non tutti validati e, dunque, non di tutti si conoscono esattamente i parametri di sensibilità e specificità, cioè quanti veri positivi e veri negativi riescano a identificare. Dai dati che circolano si è visto che in alcune zone turistiche in cui si sono verificati molti casi, come in Trentino per esempio, c’è una quota di positivi sierologici molto elevata. I risultati però vanno valutati a seconda della selezione delle persone che sono state sottoposte ai test.  Ad esempio se sono state testate solo le persone vicine ai casi – in questa circostanza è chiaro che si trova una grande frequenza di infezioni – o se piuttosto si è preso in esame un campione rappresentativo della popolazione generale.

Ciò che mi preoccupa, piuttosto, è il fiorire di studi di sieroprevalenza un po’ dappertutto, condotti in modo non armonizzato, non standardizzato e soprattutto con campioni di popolazione che sono di “convenienza”, ossia limitati a quello che è facilmente disponibile.

Va inoltre ricordato che la attuale rilevazione di anticorpi non è garanzia di immunità.  Infatti, tutti questi test sierologici evidenziano la presenza di anticorpi contro determinate parti del virus, ma attualmente non siamo a conoscenza di quali siano gli anticorpi che effettivamente proteggono contro l’infezione e dunque se effettivamente gli anticorpi rilevati siano efficaci nel bloccare l’infezione. C’è ancora una serie di punti interrogativi da chiarire.

Purtroppo, però, a livello locale (Asl, Regioni, università) ognuno si è organizzato e si muove con i propri mezzi, ognuno aggiungendo un tassello ma, se questo tassello non si incastra con gli altri, non avremo mai un quadro generale.  

In Italia, ma anche in Europa, in questo momento sono stati segnalati numerosi focolai….  

I focolai sono attesi. Dopo le drastiche misure di distanziamento sociale, la maggior parte dei contagi è stata interrotta, ma rimangono ancora delle situazioni in cui il virus continua a circolare e può trovare le condizioni per infettare diversi suscettibili. In queste situazioni devono essere rintracciate tutte le persone esposte al contagio (i contatti), isolate e sottoposte ad accertamento virologico. I focolai epidemici ci ricordano che serve cautela da parte di tutti, perché non è vero che la situazione debba evolvere positivamente, solo per effetto della storia naturale dell’infezione.

La presenza di questi focolai dimostra che c’è un grado di contagiosità importante. Certo poi si è anche osservato, sulla base di studi pubblicati in letteratura, che il rischio di acquisire l’infezione non è omogeneo per tutti, non è uniforme: ciò che noi stimiamo è una media dei rischi di contrarre la malattia. Esistono per esempio i cosiddetti superspreader, in grado di contagiare molte persone, e altri soggetti invece che non contagiano allo stesso modo.

L’unica soluzione è andare a isolare i singoli focolai e neutralizzarli, circoscrivendoli, interrompendo la catena dei contagi. Anche perché più contagi si verificano, più ci sono infezioni, più replicazioni virali, maggiore è la possibilità che insorgano delle varianti. Al contrario, se c’è una situazione di bassa circolazione, il numero di virus circolanti è minore e, dunque, esistono anche meno probabilità che emergano varianti più difficile da controllare.

La maggior parte dei ceppi di Sars-CoV-2 che circolano in Europa e negli Stati Uniti, per esempio, appartengono a un virus, diverso da quello che circola in Cina. Questa variante ha una sostituzione aminoacidica proprio in una delle proteine essenziali al virus per attaccarsi alle cellule che infettano. E pare che questa variante sia associata a una maggiore infettività. Una volta che una variante emerge, infatti, viene selezionata sulla base del vantaggio selettivo che ne deriva, cioè dalla possibilità di riprodursi in modo più efficace ed efficiente, o di essere più contagioso o più resistente ai meccanismi naturali di difesa dell’individuo. Quindi tenere bassa la circolazione permette non solo di curare meglio i malati (perché sono di meno), ma anche di limitare le possibilità di evoluzione dell’agente virale.

In Cina è stato identificato nei maiali un nuovo virus simile all'H1N1 “potenzialmente pandemico”. Dobbiamo preoccuparci?

Ci dobbiamo preoccupare tanto quanto prima. I suini sembrano essere il laboratorio naturale in cui si possono ricombinare i virus che provengono da specie diverse (come quella aviaria, ad esempio) e possono rappresentare un rischio se poi tali virus vengono trasmessi all’uomo.

Tant’è vero che la sorveglianza sui suini non è una novità e in Italia viene condotta da molti anni. Il nostro servizio sanitario nazionale e i servizi sanitari regionali comprendono al loro interno una parte dedicata alla veterinaria: nel nostro Paese la salute degli animali, soprattutto di quelli allevati a scopi zootecnici, è parte integrante del controllo della salute dell’uomo. In altre nazioni questo non avviene. I suini, dunque, ma anche il pollame d’allevamento, sono sotto controllo continuo, soprattutto per i virus dell’influenza e periodicamente vengono isolati i virus che circolano in questa popolazione.

Questo tipo di sorveglianza è stata condotta anche in Cina e nel corso degli anni si è rilevato l’emergere di diversi patogeni.  Dal 2016 in poi è diventato prevalente un virus che ha molto in comune con il virus H1N1 che nel 2009 ha causato la pandemia influenzale e che ha parti di genoma che lo rendono abile a infettare anche l’uomo. Questo ceppo, essendo diventato prevalente nella popolazione dei suini sorvegliata da quattro anni a questa parte, ha dunque un vantaggio selettivo; inoltre, andando a fare l’esame sierologico agli operatori che lavoravano in questi allevamenti è stato trovato un 10% di persone che presenta anticorpi e che quindi avevano avuto un’infezione contro questo ceppo virale.

Ciò che rimane da capire, prima di pensare che questo virus possa innescare una nuova pandemia, è innanzitutto se le infezioni degli operatori sanitari sono state associate a dei quadri clinici, perché se le infezioni sono asintomatiche da un punto di vista sanitario è poco rilevante. In secondo luogo, serve comprendere se questo ceppo virale, oltre che essere trasmesso dal maiale all’uomo, è in grado di essere trasmesso da uomo a uomo. Se non si verificano entrambe le condizioni, la pandemia non può essere innescata.

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