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Fino a poco tempo fa non esisteva alcun farmaco approvato in modo specifico per il trattamento dell’epatite Delta, né in ambito europeo dall’European Medicines Agency (Ema), né a livello americano dalla Food and Drug Administration. Da 30 anni l’unica opzione terapeutica è la somministrazione off-label di Interferone (o Interferone pegilato)-alfa, che dà risultati in circa il 20% dei soggetti, alcuni dei quali perdono la risposta virologica quando la cura viene sospesa. Si tratta di un farmaco che può indurre molti effetti collaterali e che, peraltro, in alcuni pazienti non può essere utilizzato. In questi ultimi decenni, pertanto, in pochi hanno potuto trarne reale beneficio.

La situazione potrebbe cambiare in modo significativo nel giro di qualche anno, dato che un nuovo farmaco (il bulevirtide) ha ottenuto l'approvazione condizionale dall’Ema e ulteriori strategie terapeutiche sono in fase di studio. A parlarne a Il Bo Live è Pietro Lampertico, professore di gastroenterologia all’università degli studi di Milano “La Statale” e direttore dell’unità operativa complessa di Gastroenterologia ed epatologia del Policlinico di Milano, che nei giorni scorsi ha presieduto con Heiner Wedemeyer il primo congresso internazionale per la cura dell’infezione da virus D, il Delta Cure International Meeting.

Cos’è l’epatite Delta

“L’epatite D – spiega Lampertico – è sostenuta dal virus Delta scoperto da un italiano, il professor Mario Rizzetto di Torino, nel 1977. È un virus molto piccolo, con un ciclo replicativo particolare, che ha bisogno del virus HBV per potersi propagare e diffondere da una cellula all’altra”.  Si tratta di un virus a RNA difettivo che utilizza come involucro esterno l’HBsAg (Hepatitis B surface antigen), l’antigene di superficie del virus HBV. Questo spiega la ragione per cui i pazienti con epatite Delta siano sempre affetti anche da epatite B.

“Si tratta di una coinfezione Delta-B e questo la rende una situazione virologica assolutamente unica. Dal punto di vista clinico, i soggetti sviluppano una malattia del fegato estremamente aggressiva, con elevata e rapida progressione verso la cirrosi e le sue complicanze, verso lo scompenso epatico e l’epatocarcinoma, tale da richiedere il trapianto di fegato”. Stando ai dati riportati su The Lancet Infection Disease, il 70% delle persone infettate dal virus HDV sviluppa una cirrosi entro 5-10 anni, il 60% muore entro 10 anni e circa il 25% dei candidati a un trapianto di fegato non giunge all’intervento. I pazienti con doppia infezione hanno inoltre il 28% di probabilità in più di sviluppare un carcinoma epatocellulare, pur con tassi variabili a livello mondiale.

L'epatite Delta colpisce circa 10-20 milioni di persone in tutto il mondo e rappresenta la forma più grave di epatite virale cronica. “In Italia si stima che siano circa 10.000 i soggetti con epatite Delta. Rimane, quindi, una malattia rara che richiede però una gestione terapeutica molto rapida”. 

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Modalità di trasmissione e diagnosi

La patologia ha le stesse modalità di trasmissione dell’epatite B, dell’epatite C e dell’HIV. Si tratta di una trasmissione di tipo parenterale, legata al contatto con il materiale biologico della persona infetta. “Ci sono due modalità di infezione acuta Delta – argomenta il docente –. Il soggetto può contrarre contemporaneamente l’epatite B e l’epatite Delta: si tratta in questo caso di una coinfezione, un evento acuto importante, anche se la maggior parte dei pazienti in realtà guarisce da sola. Molto più frequente invece è la sovrainfezione, che avviene quando un portatore cronico di HBsAg, che magari non ha sviluppato la malattia, viene in contatto con il sangue, con il materiale biologico di un soggetto che invece è portatore Delta. In questo caso all’epatite B si somma l’epatite Delta, una epatite acuta importante che nel 90% dei casi non guarisce, ma progredisce in cirrosi e scompenso epatico”.

La diagnosi di epatite Delta si basa sulla ricerca degli anticorpi contro il virus HDV (anti-HDV): “E’ un banale test anticorpale che dovrebbe essere disponibile in tutti gli ospedali, anche se in realtà la sua diffusione è abbastanza limitata. Nel caso il paziente risulti anti-HDV positivo, viene effettuato un test di secondo livello, che consiste nella determinazione quantitativa nel sangue periferico dell’HDV-Rna, cioè del materiale genomico del virus Delta. Ciò richiede un test di biologia molecolare che purtroppo è disponibile soltanto in pochi centri selezionati”. I pazienti che risultano positivi a entrambi i test sono affetti da epatite Delta.     

October is Liver Cancer Awareness Month!
People with #hepatitisB & #hepatitisdelta are at increased risk of developing #liver #cancer. Get screened today! https://t.co/mFGcqEYUsI #HepB #Octoberis4livers #HBV #LCAM #livercancer #hepdelta #hepatitisD #hepD pic.twitter.com/NZiZJ9WjX1

— Hepatitis Delta Connect (@HepDConnect) October 3, 2022

Un nuovo farmaco: il bulevirtide

Come si è detto, fino a un paio di anni fa non esistevano terapie specifiche per la cura dell’epatite Delta e l’unico farmaco che veniva somministrato ai pazienti era l’Interferone alfa. Si trattava in realtà di un uso off-label, dato che il prodotto era registrato per la cura dell’epatite B, ma veniva impiegato anche per il trattamento dell’epatite D, trattandosi di una coinfezione.

Nel 2020, Ema approva il bulevirtide per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica Delta, sulla base di studi preliminari di fase due. Lampertico spiega che usualmente ciò non accade: l’Agenzia europea dei medicinali in quel caso ha considerato interessanti i dati ottenuti dagli studi di fase 2, e ha tenuto conto in quel momento anche dell’assenza di terapie, oltre all’estrema aggressività della malattia, che può colpire persone di 40-50 anni, causandone la morte o rendendo necessario il trapianto. 

“Si tratta di un farmaco molto particolare, è un “entry inhibitor”, una piccola molecola che impedisce l’ingresso del virus B e del virus Delta all’interno delle cellule del fegato, bloccando e saturando il recettore degli acidi biliari. Viene somministrato per via sottocutanea, con una iniezione ogni giorno alla dose di due milligrammi. Al momento è disponibile soltanto in Europa”.

Pietro Lampertico riferisce di uno studio registrativo, condotto con il suo gruppo di ricerca e presentato per la prima volta al congresso europeo dello scorso giugno, che, insieme ad altri studi di pratica clinica, dimostra l’efficacia della terapia: “Dopo 48 settimane di trattamento con due milligrammi, il 70% dei pazienti con epatite cronica Delta ha avuto una riduzione della viremia di oltre due logaritmi, il 50-60% ha normalizzato le transaminasi, e il 45% ha avuto una risposta combinata virologica e biochimica. È la prima volta in 45 anni, da quando è stato scoperto il virus, che siamo in grado di bloccare la replicazione virale, senza l’utilizzo di Interferone e quindi è certamente una novità straordinaria per i nostri pazienti”. Risposte virologiche e biochimiche favorevoli sono state confermate anche nei soggetti con cirrosi epatica avanzata compensata, dunque molto difficile da trattare.

Il docente osserva che, in Italia, Aifa non ha ancora approvato il farmaco e anche l’uso compassionevole è stato interrotto a fine luglio. “Speriamo che l’uso compassionevole venga reintrodotto e contemporaneamente auspichiamo di convincere Aifa dell’urgenza di approvare questo farmaco considerata la gravità e la rapida progressione di questa malattia, per cui non esiste trattamento di soggetti giovani”.

Altre strategie terapeutiche in fase di studio

Il bulevirtide potrebbe non essere l’unica nuova possibilità di cura per chi soffre di epatite Delta. Lampertico descrive altre tre strategie terapeutiche in fase di studio: la prima è un trattamento per via orale, il Lonafarnib potenziato con Ritonavir, da utilizzare in monoterapia o in combinazione con l’Interferone; il secondo approccio prevede invece l’impiego di Interferone pegilato lambda, che auspicabilmente dovrebbe avere meno effetti collaterali, in monoterapia per un anno nei pazienti con epatite Delta.

Sono in corso di valutazione, inoltre, le nuove opzioni terapeutiche sviluppate per l’epatite B monoinfezione, poiché potrebbero potenzialmente rivelarsi utili anche per chi soffre di epatite Delta. Si stanno considerando, in particolare, due strategie che mirano a bloccare la produzione di HBsAg: una è legata all’utilizzo della small interfering Rna technology, mentre la seconda si basa sull’impiego di farmaci antisenso, che bloccano gli Rna del virus B. Si tratta, in entrambi i casi, di terapie che agiscono modulando l’espressione dell’Rna messaggero, la molecola che veicola le istruzioni contenute nel genoma per la traduzione in proteine.